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清场管理若干问题刍议

2015-5-10 07:12 来自: 杏林中人 发布者: 绿茶.
   
     所谓清场,是对每批药品的每一个生产阶段结束以后所进行的清理与小结工作,其目的是为了防止药品的混淆和污染。清场是药品生产与质量管理的一项重要内容。2007年发生的上海华联制药重大药品安全事故,导致全国上百位患者下肢伤残,即是缘于清场管理疏漏。生产现场操作人员将硫酸长春新碱尾液,混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等产品中,导致多个批次药品被污染,教训极为深刻。
   

      2010版GMP实施以来,有关清场管理相关问题的讨论颇多,有些问题仁智相见,莫衷一是。笔者拟就几个具体问题,提出如下讨论,求教于诸同道。
  

      一、关于清场合格证问题
   

     截止目前,大多数企业仍然在使用“清场合格证”,是批记录中的重要“附件”。企业一般的做法是,清场活动完成后,由现场QA或经授权的中控人员发放清场合格证。清场合格证正本附入本批生产记录,为工序生产结束清场凭证;副本放现场,附入下批次本工序批生产记录,作为准予生产凭据。
   

     新版GMP涉及清场的条款并不多,主要内容集中体现在194、199、201、203等几条中。这几个条款,对清场相关问题均提出了明确的规范要求,包括生产结束后的清场要求以及下次生产前对前次清场情况的确认等。条款中对填写清场记录的要求非常明确,但没有提及清场合格证问题。也就是说,GMP条款没有对清场合格证提出要求。
   

     查阅1998版GMP条款,同样未有清场合格证方面的要求,但对清场记录的要求非常具体。既然条款中没有要求,为何企业会“多此一举”?据了解,有三方面原因:一是一些培训活动及有关书籍中,均有清场合格证的内容,甚至附有“标准样式”。新版GMP实施后,仍然有一些培训资料存在清场合格证方面的要求;二是部分认证检查人员沿袭既往思维,强调必须有清场合格证;三是企业的惯性使然,认为既然已经实行多年,没有什么坏处,就继续施行下去吧!
   

     GMP条款中为何未对清场合格证提出要求?笔者理解,1998版和2010版GMP条款中,对清场记录的要求均比较具体,而清场记录记载的内容则较清场合格证更为详尽。也就是说,清场记录的功能已经包含了“清场合格证”的预期作用,就毋需多此一举了!有人批评GMP文件要求过于繁琐,但实践中许多内容在确保条款符合性的前提下,还是可以有所简化的。
  

     二、关于清场有效期问题
   

     无论是多数企业已经实施多年的“清场合格证”,还是目前通行的“清场记录”,似乎都绕不开一个“有效期”问题。新版GMP第201条规定:“清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。”条款中未涉及清场有效期问题。
   

     讨论清场有效期问题,首先需要对清场的概念与具体内容有一个全面的理解。一般而言,清场工作包括三方面内容,一是物料的清理。将生产过程中所使用的所有物料(包括原料、辅料、半成品、中间体、包装材料、成品、剩余物料等)予以清理、退库、储存、销毁等;二是文件的清理。将生产中所用到的各种规程、制度、指令、记录(包括各类状态标识物等)予以清除、交还、交接、归档、销毁等;三是清洁。包括环境的清洁与设备、设施、容器、工具的清洁。清洁必须按照相关操作规程进行。从清场工作的内容看,其有效期确定的依据很难得到统一。
   

      所谓清场有效,既包括现场的物料、文件等得到彻底清理,又包括工具、容器、设备、管道按规定进行了拆洗、消毒(灭菌)并处于经清洁验证确定的有效期内,还包括现场环境处于清洁状态(如系洁净区,其洁净度应符合相应洁净级别标准)。上述任何一项内容与预定标准不符,就无法认定处于“清场有效期”内。
  

    由此不难分析,很难给“清场有效期”给予准确的定义。目前,不少企业采取的按设备清洁验证的数据确定清场的有效期限,这实际上并没有囊括“有效”的各个要素。
   

      如何解决“清场合格证”、“清洁有效期”这两个GMP条款中缺失却又实际存在的问题?笔者认为,将清场记录正本按规定纳入当批生产记录中,副本留于操作间,作为下次生产开始前,对前次清场情况确认的依据之一,则可解决“清场合格证”问题。清场记录中不设“有效期”栏目,但设备清洁状态标识应包含清洁日期、清洁人、有效期、QA签名等内容。设备清洁状态的“有效期”(已清洁设备用于下次生产前的最常保留时间),实际上体现了清场过程中关键环节的关键指标。
   

    三、关于大清场与小清场
   
    GMP条款中,并无大清场、小清场的概念,也有人将其表述为简单清场和彻底清场。也可以说,条款中所谓的清场,就是大清场的概念。大清场是常规,小清场是例外。

     所谓小清场,主要是针对同品种、多批次连续生产过程中,批与批之间的清场活动适当简化,一般仅需将标识有上一批号的产品、文件等及与下批生产无关的物料进行清场,对设备外表面及环境进行清洁,不再对设备内部及模具、冲头等进行彻底清洁。
   
     实施小清场,应该遵循几条基本原则。第一,对小清场的实施应当进行验证与风险评估。验证内容主要围绕多批生产后,设备中物料残留情况以及残留物料对微生物滋生等的影响。风险评估的目的在于确保小清场的风险可控。总的原则,通过验证应设置两个关键指标,一是实施小清场的最多生产批次,二是最长间隔周期。两项指标中任何一项“达标”,都必须进行大清场。第二,鉴于小清场的程序、方法等与大清场存在差异,应制定相应的操作规程及清场记录。第三,小清场主要适用于非无菌制剂的生产,对注射剂及其它质量风险相对较高的品种,每批产品生产结束后,均应当实施大清场。

     四、关于清场的确认
   
     新版GMP第194条、第199条明确要求,生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。第201条则要求对生产阶段完成后的清场情况进行确认。这里所谓的确认,实际指的是对清场结果的检查与复核。
   
     清场确认过程涉及两个具体问题?一是由谁实施?对此,业内有不同看法。一种意见认为,清场检查属于生产过程控制的一部分,应由生产部门进行。另一种意见认为,清场是药品生产质量管理的关键步骤,对其复核确认是质量部门的重要职责。笔者倾向于后一种意见。当然,具体清场操作应由生产人员完成。二是确认情况的文件记载。笔者认为,无需对清场确认情况另行制定文件表格。检查复核结果,只需体现在清场记录的相关栏目中,由车间QA签字确认。



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