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楼主: 瀚海风云713
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[原料药] 原料药中间体生产批间清洁问题调查

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 楼主| 发表于 2014-9-12 17:20:11 | 显示全部楼层
hongwei2000 发表于 2014-9-12 17:19
建一个就好了
没有什么太难的

中间体不稳定,不过现在正在努力建立方法
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药士
发表于 2014-9-12 17:28:01 | 显示全部楼层
瀚海风云713 发表于 2014-9-12 17:20
中间体不稳定,不过现在正在努力建立方法

清洁检验方法不比有关物质检验方法
应该很好建的
一两天应该就完了
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 楼主| 发表于 2014-9-12 17:34:35 | 显示全部楼层
hongwei2000 发表于 2014-9-12 17:28
清洁检验方法不比有关物质检验方法
应该很好建的
一两天应该就完了

嗯,谢谢你的指导。
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发表于 2014-10-5 21:53:33 | 显示全部楼层
对于专用生产线,可以只用使用的溶剂或谁冲洗一下,目测检查即可。记录内容在BPR上面只打钩即可。没必要搞得那么复杂。
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发表于 2015-1-3 14:46:41 | 显示全部楼层
不是说没有分析数据就不行,目测也是标准,
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发表于 2015-1-3 14:48:24 | 显示全部楼层
同品种一般情况下,目测的标准就行了
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药徒
发表于 2015-2-3 22:32:50 | 显示全部楼层
做验证啊            
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发表于 2015-2-12 06:53:11 来自手机 | 显示全部楼层
每批结束用溶剂或者WFI冲洗设备至肉眼无可见异物,并在记录上确认,可以考虑加上测量清洗水的吸光度
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药徒
发表于 2015-2-12 13:26:36 | 显示全部楼层
清场频次,应经验证!
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药徒
发表于 2015-4-7 19:09:54 | 显示全部楼层
xhzy204 发表于 2014-10-5 21:53
对于专用生产线,可以只用使用的溶剂或谁冲洗一下,目测检查即可。记录内容在BPR上面只打钩即可。没必要搞得 ...

按照欧美GMP标准或APIC,只有目测检查高级中间体已经不行了,要有数据支撑,
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药徒
发表于 2015-6-6 16:35:23 | 显示全部楼层
相同步骤的批次间清洁,目视清洁是可以接受的,并建议将批次间清洁操作加入批生产记录中;

基于实际生产实际经验或实验室数据,评估得出最长的生产时间或最大的连续批次,从而可以不用每批都清洁;

如果无法确定最长的生产时间或最大的连续批次,只能每批都清洁。
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药徒
发表于 2015-6-8 18:00:36 | 显示全部楼层
同意13楼的观点,区分清洗和清洁的概念。另外,有些工艺必须进行批次间清洗(残留物质严重影响下批产品的生产),有些工艺就算一个月不洗都不会有问题。关键是取决于风险,要有针对性的进行风险评估和验证。建议做一个DHT(dirty holding time)的验证,这样就解决了。
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药士
发表于 2015-9-28 12:32:18 | 显示全部楼层
windy 发表于 2015-6-6 16:35
相同步骤的批次间清洁,目视清洁是可以接受的,并建议将批次间清洁操作加入批生产记录中;

基于实际生产 ...

每批的小清还是有必要的(防止混批),但是可以像你说的可以在主批生产记录中体现(当成工艺的一部分),大清可能就需要进行相应的经验和试验数据的支持,个人的理解!
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发表于 2015-9-30 18:48:27 | 显示全部楼层
我们的做法,批间小清洗做到主记录中,连续生产一定批次进行大清洗(具体批数根据验证来确定),大清洗需要单独清洗记录。
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药徒
发表于 2015-10-10 16:41:28 | 显示全部楼层
beiwei5du 发表于 2015-9-28 12:32
每批的小清还是有必要的(防止混批),但是可以像你说的可以在主批生产记录中体现(当成工艺的一部分), ...

我现在就在纠结这个问题,小清要清到什么程度才不算混批,比如说析晶粘附在罐壁上的粉末,离心后残留在离心袋上的晶体、粉碎后残留在粉碎腔内的粉末(气流粉碎机)。怎么验证呢?
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药士
发表于 2015-10-10 20:25:55 | 显示全部楼层
瀚海风云713 发表于 2014-9-6 19:28
我最初考虑了这个问题,我们现在没有这几步的中间体检测方法,所以没有做清场频次的验证。比较头疼的是每 ...

纯属个人意见:
其实即使批间做清洁,也不是去考虑中间体的残留,这个也没有意义(你本来下批就是这个中间体物料,你把中间体洗那么干净有什么用??)。
如果考虑,也是考虑cleaning agent,bioburden,degredation impurities,endotoxin之类的其他物质(如果有必要的话)。
而且关于是否做验证的问题以确定清洗频次在某些情况下(即上述考虑的都不是问题的情况下,如cleaning agent本身就是使用的工艺中溶剂,bioburden在某些前端工艺中不用考虑或者完全使用的有机溶剂,bioburden本身就不用考虑,或者药物非常稳定,至少在我做的相关状态下的稳定性测试期限内是稳定的,endotoxin在前期工序中未考虑,或者工艺本身有除内毒素工艺,或者该API本身就不考虑这个内毒素),也没有必要做,即批间清洁频次就大概先按照自己考虑的所有相关物质的在相应状态的所做的稳定性时限确定频率(或者更小的时限确定),按照目视合格即可吧!关于频率,你就根据风险分析(当然说明有相关的数据做支撑)就是了,本来是否做验证或者验证的程度就必须risk-based。@windy
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药士
发表于 2015-10-10 20:32:12 | 显示全部楼层
hongwei2000 发表于 2014-9-12 17:05
要订下来连续生产的批次
验证
必要的话再增加批次

是按照连续批次,是否还需要考虑生产时间的问题呢????一直不清楚“连续生产”是如何定义的呢????
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药士
发表于 2015-10-10 20:37:32 | 显示全部楼层
瀚海风云713 发表于 2014-9-12 17:18
谢谢你的指导,现在主要的问题是中间体没有检测方法,缺乏强有力的数据支持,如果有检测方法,这个清洁批 ...

你批间或者campaign清洁验证时,为什么使用中间体作为清洗标的物呢???除非中间体相对于其他杂质等的是最难清洁物。,在PDA中对于batch to batch清洁有这么一句话“cleaning validation related to the active itself is generally not considered a requirement.”你可以理解一下,大家一起交流交流一下!
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药士
发表于 2015-10-10 20:58:16 | 显示全部楼层
xhzy204 发表于 2014-10-5 21:53
对于专用生产线,可以只用使用的溶剂或谁冲洗一下,目测检查即可。记录内容在BPR上面只打钩即可。没必要搞 ...

这个是有条件的,这句话你可以理解一下:
However, cleaning validation should be considered for dedicated equipment if carryover of the cleaning agent or the contribution of bioburden or degradation byproducts to the next manufactured batch is a concern.

如果上面的情况下,你使用visual examination作为清洁验证的唯一标准(一般目视检查是作为swab/rinse sampling的补充的),这个你需要quantitative visual limit(但是对于一般的bioburden或者endotoxin,目视检查也行不通),并且有严格的目视检查条件。所以没有上面相关的cleaning agent or the contribution of bioburden or degradation byproducts等考虑的话,其实是可以使用目视检查(非定量目视检查)来进行确定的。
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药士
发表于 2015-10-10 21:00:19 | 显示全部楼层
Jason 发表于 2015-4-7 19:09
按照欧美GMP标准或APIC,只有目测检查高级中间体已经不行了,要有数据支撑,

这个是不是考虑到高级中间体或者API中的细菌,内毒素等问题不能通过目视检查作为判定标准的问题呢??Jason,是否有相应的信息来源呢???
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