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[一致性评价] 【原创】利奥西呱薄膜包衣片原研综述

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宗师
发表于 2016-9-6 08:00:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 毒手药王 于 2016-9-6 08:09 编辑

    【原创】利奥西呱薄膜包衣片原研综述
蒲公英毒手药王原创,转载请注明并与作者联系

     Riociguat(利奥西呱)-2013年10月8日,由FDA批准的治疗肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)药物。主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)。利奥西呱是可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanlyase cyclase, sGC)的激活剂。可溶性鸟苷酸环化酶是重要的信号传导酶,可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管,肺,内皮,肾,和肝脏疾病的发病原因(ChemMedChem2009,853)。利奥西呱商品名Adempas,由Bayer Healthcare Pharma研发。
     利奥西呱的合成关键是三个杂环的合成。化合物12直接关吡唑环得到3,34再关吡啶环得到5,5上的乙酯经氨气酰胺化后用三氟乙酸酐脱水得到氰基,后者甲醇钠和氯化铵处理得到脒6。脒6上的两个氮原子作为双亲核试剂,与化合物7中的两个氰基作为亲电试剂直接关嘧啶环得到88中嘧啶上5-位的氨基具有较强的亲核性,直接与氯甲酸甲酯反应后再甲基化,得到利奥西呱。

药品名称:利奥西呱
英文名称:riociguat
商品名称:Adempas
化学名称:N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯

适应症:慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、肺动脉高压(PAH)。可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是一种重要的信号转导酶,能够被NO激活而催化cGMP的合成,即经典的NO-sGC-cGMP信号通路。肺动脉高压患者NO合成不足,NO供体类药物虽然有效但半衰期短,riociguat可以直接激活sGC,也能稳定NO-sGC结合,从而上调第二信使cGMP。
剂型及规格:本品为薄膜包衣片,有0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg五个规格。
产品特点:可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是一种重要的信号转导酶,能够被NO激活而催化cGMP的合成,即经典的NO-sGC-cGMP信号通路。肺动脉高压患者NO合成不足,NO供体类药物虽然有效但半衰期短,riociguat可以直接激活sGC,也能稳定NO-sGC结合,从而上调第二信使cGMP。
市场前景:261例CTEPH患者分成riociguat和安慰剂组,以六分钟步行距离(six minute walk distance,6MWD)为主要临床终点,经过16周的治疗后,riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰剂组,经过12周的治疗后,riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。
  利奥西呱(riociguat)于2013年10月8日被FDA批准用于治疗肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)。目前还未在国内上市,在美国由好医友药房(Haoeyou Pharmacy)上市销售,该药房是加州健康科技集团(California Healthcom Group)的下属公司。
专利:US7173037(有限期至2023年4月25日),US6743798(有效期至2019年7月16日)

原研处方辅料:

Riociguat is a white to yellowish, crystalline, non-hygroscopic substance with a molecular weight of 422.42 g/mol. In solid form it is stable to temperature, light, and humidity.

The solubility at 25°C in water: 4 mg/L, in ethanol: 800 mg/L, in 0.1 HCl (pH 1): 250 mg/L and in buffer (phosphate) pH 7: 3 mg/L. In the pH range of 2 to 4 the solubility showed strong pH-dependency. Solubility increases at lower pH values.

Each round film-coated tablet contains 0.5 mg (1.0, 1.5, 2.0, 2.5 mg) riociguat. The inactive ingredients are cellulose microcrystalline, crospovidone, hypromellose 5cP, lactose monohydrate, magnesium stearate, sodium laurylsulfate, hydroxypropylcellulose, hypromellose 3cP, propylene glycol, titanium dioxide. Adempas 1 mg, 1.5 mg, 2 mg and 2.5 mg tablets contain, in addition, ferric oxide yellow. Adempas 2 mg and 2.5 mg tablets contain, in addition, ferric oxide red.


溶解度:4毫克/升,在乙醇:800毫克/升,0.1盐酸(pH值为1):250毫克/升,并在缓冲液(磷酸盐)pH为7:3毫克/升,在25℃在水中的溶解度。在pH值范围为2至4中的溶解度表现出较强的pH依赖性。在较低pH值的溶解度增加。

每个薄膜包衣片剂包含0.5毫克(1.0,1.5,2.0,2.5毫克)riociguat。

非活性成分是纤维素微晶,交联聚乙烯吡咯烷酮,羟丙甲纤维素5CP,乳糖一水合物,硬脂酸镁,十二烷基硫酸钠,羟丙基纤维素,羟丙甲纤维素3CP,丙二醇,二氧化钛。

Adempas1毫克,1.5毫克,2毫克和2.5毫克的片剂还含有,氧化铁黄。

Adempas2毫克和2.5毫克的片剂还含有,氧化铁红。

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大师
发表于 2016-9-6 13:36:05 | 显示全部楼层
了解呀,谢谢分享
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发表于 2016-9-11 10:25:00 | 显示全部楼层
好资料,谢谢分享!
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