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[原料药] 求助GMP认证专业大佬

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发表于 2017-12-8 09:42:17 | 显示全部楼层 |阅读模式

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刚经过一次认证,有个缺陷无法理解,请大佬帮忙解惑~


原料车间XXXX品种的工艺验证方案中,规定验证批量为1.6kg,实际验证成品批量1.9kg。该方案中只涉及得率范围要求,未对批量波动范围作要求。(附录2 原料药 第23条)


现在要进行整改了,有大佬见过这种问题的吗?


帮忙提点意见,因为我们目前几个品种的批量,文件和验证中都规定的是定值,现在是不是都要改成范围?怎么改合理?
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大师
发表于 2017-12-11 08:50:07 | 显示全部楼层
浮士德拉 发表于 2017-12-8 12:22
可能我们两边文件写法不一样,投料量有10%上下范围波动,批量就是批产量的意思,文件和验证里写的都是定 ...

无论原料还是制剂,要确定批的概念和范围,起始量应该是稳定的,一般不允许有10%浮动。
但制剂的工艺特性决定,理论产量和实际产量不会有太大出入,或者换成物料平衡,应该在100%,这是基于制剂工艺基本是物理结合方式。
原料工艺因为是化学结合,并且涉及反应步骤较多,因此最终产物会波动。但是出于工艺控制的要求,也是变相保证原料药质量。在固定的投料量前提下,最终产物的量应该在一个范围内,这个范围取决于对工艺的理解和控制,越准,表明工艺控制水平越高。理论上,如果能够将所有反应因素都理解透彻,并采取最优控制,最终产物应该也是一个精确值,所以根据实际会有一个范围在体现控制性和无法控制性的空间。
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 楼主| 发表于 2017-12-8 12:18:17 | 显示全部楼层
亚ぁ瑟⒈ぁ 发表于 2017-12-8 10:05
成品批量肯定有范围的,原料药都在瞎搞

成品批量肯定有范围的

我不相信制剂产品的文件上,批量写个80000-90000支。

反正我这里制剂和原料批量都是定值,只有收率是范围
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药生
发表于 2017-12-8 09:50:23 | 显示全部楼层
原料药不懂 跟中药提取一样 收率变化很大?将近20%的变量?

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原料药的收率范围确实不小,但是一般达不到20%,他这个应该是小品种,批次量太小了,而且是刚开始验证,估计才出现这么大的波动,随着生产批次的增多和人员不断的熟悉,收率应该会越来越稳定。  详情 回复 发表于 2017-12-8 10:15
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药徒
发表于 2017-12-8 10:05:55 | 显示全部楼层
成品批量肯定有范围的,原料药都在瞎搞

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你这话太武断了,特别是后一句  发表于 2017-12-8 11:17
你这话太武断了,特别是后一句  发表于 2017-12-8 11:17
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药士
发表于 2017-12-8 10:13:48 | 显示全部楼层
傻傻很可爱啊。

化药的批量与收率应该这些写,批量:XX.0~XX.0kg,收率:XX.0~XX.0%,比如102.5-110.0kg,86.5-92.5%.

先不说你的批量小的可怜,同时你根本没有把工艺研究清楚,批量范围不知,理论收率范围不知,另外可能还涉及工艺稳定性不够的问题,1.6kg与1.9kg差0.3kg啊,0.3/1.6*100%=18.75%这个百分比差距还是很可怕的,如果把批量放大到100kg级的话,差距只会更大,到时候你的定批量160kg而实际生产190kg,请问你作何解释

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这个你不专业,别瞎说  发表于 2017-12-8 11:17
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药生
发表于 2017-12-8 10:15:57 | 显示全部楼层
冷血无情 发表于 2017-12-8 09:50
原料药不懂 跟中药提取一样 收率变化很大?将近20%的变量?

原料药的收率范围确实不小,但是一般达不到20%,他这个应该是小品种,批次量太小了,而且是刚开始验证,估计才出现这么大的波动,随着生产批次的增多和人员不断的熟悉,收率应该会越来越稳定。

点评

这个回答差不多靠谱,但是很怀疑楼主搞混了批量和产量的定义。毕竟原料药和制剂不太一样。制剂需要设定批量,并最终不允许太大误差;原料药么,也需要有设定批量,但那个是用来约束初始投料的,最终的产量确实波动较  详情 回复 发表于 2017-12-8 11:31
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大师
发表于 2017-12-8 10:18:41 | 显示全部楼层
有几个疑问需要确定下:
1、新品种还是老品种,第几次GMP认证?
2、验证批量为1.6kg,实际生产记录中最后的批量是多少,有多大范围的差异?
3、老品种的话历史批量数据是咋样的,别告诉我说每次都是1.6kg哈。
4、现在具体分析下你的批量问题:1.9kg的批量跟你验证时1.6kg的批量有一定差异,但是在120%范围内,可以接受的,但是你的编的验证报告把你害死了,如果有历史数据的话,历史数据也不可信,最终导致检查员给你落的这一条。
可以考虑这么做:重新做验证,批量范围待定,根据今后生产的批量累加数据来最终确定批量范围,不然还真不还整改的。

以上意见仅供参考,具体问题应该具体分析的。

点评

确实这样,楼主在其原报告中应对多出来的量做一个比较完善的原因分析或说明,这样检查员即使再提这方面问题,也会更具体且易被理解,整改也就很明确了。  详情 回复 发表于 2018-3-22 09:19
说得真好!赞同!  发表于 2017-12-14 14:56
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发表于 2017-12-8 10:20:44 | 显示全部楼层
工艺验证期间,应对关键工艺参数进行监控。投料批量的大小、批量波动本身就是与质量有关联的参数。
原料药投料批量一般是规定成一个范围,这个范围根据你们自己的设备产能来定,并进行相关的风险评估及相应的验证,不是随便定的。
一般原料药都是固定线,比如反应釜你投料量必须满足最高或者最低量才能正常生产,3000L的罐你不可能投料量,3500L或200L,这就是你选择合理变动的范围。
附录2 原料药  第二十七条(三)准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比,包括计量单位。如果投料量不固定,应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由,可制定投料量合理变动的范围。
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发表于 2017-12-8 10:23:48 | 显示全部楼层
雨下晴阳 发表于 2017-12-8 10:20
工艺验证期间,应对关键工艺参数进行监控。投料批量的大小、批量波动本身就是与质量有关联的参数。
原料药 ...

投料、收率之类的都定成一个范围就好了
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大师
发表于 2017-12-8 11:31:54 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2017-12-8 10:15
原料药的收率范围确实不小,但是一般达不到20%,他这个应该是小品种,批次量太小了,而且是刚开始验证, ...

这个回答差不多靠谱,但是很怀疑楼主搞混了批量和产量的定义。毕竟原料药和制剂不太一样。制剂需要设定批量,并最终不允许太大误差;原料药么,也需要有设定批量,但那个是用来约束初始投料的,最终的产量确实波动较大,波动大小,基于对工艺的理解和控制。
这个缺陷说白了,是楼主自己给自己做了个文字陷阱,勒死了自己。
这个整改,说白了,就按检查员说的,开始根据理论(投料量定量的前提)计算规定批量范围,然后根据实际结果修正,得出最终结论--批量范围。并在后续生产中继续积累数据,动态修正,但是这个修正要排除工艺失控的因素。
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 楼主| 发表于 2017-12-8 12:13:16 | 显示全部楼层
dcgxy1205 发表于 2017-12-8 10:18
有几个疑问需要确定下:
1、新品种还是老品种,第几次GMP认证?
2、验证批量为1.6kg,实际生产记录中最后 ...

1.一个小品种,不算老,每年生产1-2批,今年第二次GMP认证
2.因为检查期间工艺验证只做了一批,所以专家看到的该验证批次实际批产量1.9kg
3.历史数据1.6xxkg-1.9xxkg都有,五年来就生产十几个批次,因为数据较少批量高低变化没有明确的趋势或曲线。
4.现在就在纠结这个批量范围的问题了,因为公司品种不少,是不是需要个个都加批量范围?加的话怎么定范围,是根据收率范围计算吗?
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 楼主| 发表于 2017-12-8 12:22:44 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2017-12-8 11:31
这个回答差不多靠谱,但是很怀疑楼主搞混了批量和产量的定义。毕竟原料药和制剂不太一样。制剂需要设定批 ...

可能我们两边文件写法不一样,投料量有10%上下范围波动,批量就是批产量的意思,文件和验证里写的都是定值,收率肯定是范围没有问题。   最后你说的批量约束初始投料是什么意思没看懂?

点评

太不严谨了,投料量怎么能允许10%变动,一般固体料变化很小,如95.0kg±0.5~1.0kg,液体料允许误差大一点300.0kg±5.0~10.0kg可以折合体积。而批量的范围是从小试和多批次的中试、试生产结果综合设定的,比如  详情 回复 发表于 2017-12-13 13:11
无论原料还是制剂,要确定批的概念和范围,起始量应该是稳定的,一般不允许有10%浮动。 但制剂的工艺特性决定,理论产量和实际产量不会有太大出入,或者换成物料平衡,应该在100%,这是基于制剂工艺基本是物理结合  详情 回复 发表于 2017-12-11 08:50
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 楼主| 发表于 2017-12-8 12:26:21 | 显示全部楼层
雨下晴阳 发表于 2017-12-8 10:20
工艺验证期间,应对关键工艺参数进行监控。投料批量的大小、批量波动本身就是与质量有关联的参数。
原料药 ...

投料量有范围,但是我这批量的意思是批产量。与您理解的不一样
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药徒
发表于 2017-12-8 12:37:24 | 显示全部楼层
前来学习一下
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发表于 2017-12-8 12:41:02 | 显示全部楼层
学习了,出现了好几个大佬,不懂原料药
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大师
发表于 2017-12-8 13:55:58 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2017-12-8 11:31
这个回答差不多靠谱,但是很怀疑楼主搞混了批量和产量的定义。毕竟原料药和制剂不太一样。制剂需要设定批 ...

这个说法比较靠谱,楼主好好参考一下!
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药徒
发表于 2017-12-11 09:12:00 | 显示全部楼层
前面有人说靠谱的回答并没有那么靠谱,若是工艺和操作不成熟那就先别验证,先放大练够了再做工艺验证;要不,你的收率就要波动范围大,1.6X~1.9X的产量范围,大概20%的收率波动,只是说产品批量小要说服别人工艺成熟也有难度。
企业的批量定义我认为是可以再商榷的,投料起始量应当是稳定的,根据起始量计算理论的产量这个才更合乎批量的定义,1.6X~1.9X的产量范围,那您的批量应该是2.0kg以上。
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药徒
发表于 2017-12-13 10:30:51 | 显示全部楼层
实施生产批量大于工艺验证批量,肯定不符合。 按照GMP要求,工艺验证批量≥实际生产批量。
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药徒
发表于 2017-12-13 10:42:27 | 显示全部楼层

原料药不懂 跟中药提取一样 收率变化很大?将近20%的变量?
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