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(一)、2009-2016年FDA检查中国企业结果汇总分析
图7显示从2009年到2016年,FDA在中国的现场GMP检查次数逐年递增,到了2015年达到了176次,2016年更是破纪录的200次。截至2017年11月30日,官方公布出来的2017年第一第二季度的检查次数是77次,我们预期2017年全年的检查次数会和2015年持平,也就是170-180次之间。我们预期FDA在中国国内的检查高峰已经过去了,可能出于以下几个原因:第一,前期2015-2016年FDA高压态势下,很多申报了FDA或计划做FDA的企业更加理智和谨慎,申报新产品更少了;第二,中国大的安全环保态势下,很多中小企业纷纷被并购或退出市场,降低了整体的申报总量;第三,FDA中国办公室完成了前期的高风险工厂检查,更多的进入到批准前检查和日常维护监管阶段。另一个方面我们可以看到兽药部门CVM和人用药部门CDER的检查占比从2010年到2016年都是稳定在1:4的比例,早年兽药部门来国内检查的比例高点,近年来,人用药检查的比例缓慢攀升中,也侧面反应了国内行业出口产品结构变迁的历史。
图7. FDA在国内GMP检查的次数 我们进一步细分了FDA现场检查的结果,从图8我们可以看到检查结果拿到OVI(Official Action Indicated)的工厂数量在2015年开始每年都突破了20家企业,这些企业绝大多数后期都拿到了FDA的警告信和进口限令。这也符合我们之前的预期,结合图9,我们可以看到OVI的比例2015-2016年稳定在12%左右,这个和2009-2010年的比例基本持平,2017年已经公布的检查占比可以看出OVI的比例在2017年又有了明显的增加,我们预期在未来中国企业拿OVI的比例还会稳步上升,预期每年检查获得OVI的中国工厂数量维持在20-25家上下(警告信和这个数字基本相当)。这个数字对于那些在国内有大量原料药和高级中间体采购的跨国大企业是有参考意义的,大家可以预估下自己在中国的供应商清单数量,如果你们的供应链管理QA可以确保自己的供应商被官方检查的失败率低于12%-15%这个行业平均值,那么他们的工作就是有成效的,否则就只能说大家还需要进一步努力去提供供应链的符合性了。这个可能是未来2-3年跨国公司供应链管理QA持续遇到的挑战。
图8. FDA在国内GMP检查的结果分类 我们进一步从图9可以分析看出从2015年开始国内企业0 483通过FDA检查(NAI)的数量在逐年递减,从34%降低到目前2017年公开数据的19%,我们分析得出的结论是,2015年开始FDA北京办公室现场检查的占比越来越大,众所周知的原因,FDA北京办公室的检查官很少给国内企业开NAI,相反,更多的都是OVI的检查结果。FDA北京办公室提前不到一周的检查通知,检察官有稳定的语言环境培训,更多的中国工厂检查经验以及较好的QC数据完整性系统检查技巧的系统培训也将持续给中国企业带来较为严峻的现场检查压力。总之,2011-2012年那种在FDA在中国检查后,中国企业拿到0 483的高占比(41-45%的工厂都拿了0 483)美好年代肯定是一去不复返了!0 483的含金量提升的同时,其实也更加真实的反应了中国制药企业实际的GMP水准。实际上,大家也都知道我们目前GMP水平和2011-2012年比,肯定是有较大程度的提升。所以换个角度来看,我们可以自豪的说,我们的GMP水平第一次被US FDA采用其在美国和欧洲一样的标准去检查了!
那些目前拿了0 483(NAI)的企业,我们这边还真需要给大家泼泼冷水,参考表1的结果,我们可以很清楚的看到2015年拿到OVI的企业,有50%的企业上次检查时NAI。最主要的原因我们认为是这些企业之前的检查发生在2012-2013年,那个时候并没有QC数据完整性的概念,老板和管理层被NAI所麻痹,不愿意在2014-2015年印度企业大面积拿了警告信后做实验室的投入升级自己的QC数据完整性能力,所以才导致了一下子从NAI跌落到OVI的局面。我们希望工厂的质量管理层认真的跟踪国内外监管趋势,企业的最高领导严肃对待专业人员的警告和警示,不要躺在历史的成绩上麻痹大意,否则教训将非常非常的大。
从表1我们也看到大部分的2015年拿了OVI的企业,除了海正、上海泰亨和上海迪赛诺在2017年成功通过复查,其他大部分的企业至今并没有获得复查通过,这也就暗示着一旦获得了OVI,尤其是拿了警告信后,其整改的周期会长达2年左右的时间。当然不排除有些企业就永远退出了美国市场,但是对于那些目前在美国销售额大的企业,这样的时间损失是否是可以承受的,我们也希望广大企业一把手好好衡量下。
另外,从表1我们还看到一个很有意思的现象,2016年拿到OVI的企业有12家企业其实是第一次FDA检查,这个占到21家获得CDER检查OVI企业的一半以上了。而2017年目前公布的OVI企业都是第一次检查就拿了OVI的。这个现象让我们之前说的第一次FDA检查80%多的企业是可以成功通过检查的判断失灵了。我们仔细回溯下这些第一次检查就失败的企业,发现了很多企业本身并没有任何FDA GMP的基本知识和资源,不是被客户/代理商忽悠的,就是被咨询公司忽悠着上了FDA的项目。还有不少企业是迫于国内竞争和转型的压力,在人力物力资源没有完全准备好之前就仓促上了FDA认证项目。我们在这里再次提醒那些计划做FDA认证的企业,一定要选择适合自己的道路,要重视企业内部人才团队的搭建,要有较长时间的资金持续支持,否则今天别人的笑话就是自己明天的悲剧。
表1 CDER 检查不合格工厂、历史检查和现状汇总 最后我们在汇总分析这些数据的时候,表1中2017年的红色标记的几个企业还未有正式的警告信或进口限令出台,基本上都是2017年4-5月期间检查的结果,我们可以预期这五个企业在未来1-2个月会有警告信出台。我们将密切关注并及时更新。
就检查时间而言,之前我们总结过,认为FDA在每年的3月和9月检查次数是最多的。图10中重点汇总了2014-2016年的检查时间来看看是否这两年有新的变化趋势。2015-2016年FDA的检查高峰都出现在9月份,一个月都有多于30个企业被检查,平均每天都有FDA检查中国工厂。在2014-2016期间,春节过后的3-6月份都是检查的高峰平台期,每个月10-25个工厂被检查。考虑到每个检查实际跨度是一周,所以可以想象下这几个月同时有多少组在中国进行GMP检查。10月份检查很少的原因可能和预算年度有关,大部分的时候这个月份已经把上个财年的费用用完了,下个财年的预算在核算中,所以10月份很少有检查,这个和2012年之前的情况是不完全一致的。这些信息暗示着,整个第二季度和第三季度的9月份是FDA进行现场检查的高峰时间,需要国内企业做好迎检的准备。
图10. FDA在国内GMP检查的月份汇总分析 另外,2017年冬天到2018年春天,由于中国北方26+2城市因为冬季采暖季节政府要求原料药化工企业停产限产,我们预期11月-3月的北方企业的现场检查将大幅度下调,美国FDA北京办公室也会因此减少现场检查的频率还是会将检查的中心移到中国南方企业身上,这个是值得我们密切关注的。
图11. FDA在国内GMP检查的结果分类 我们汇总了2009年-2017年第二季度,FDA在中国国内和港澳台检查的省份分布情况,从图11中我们可以看到中国大陆除了西藏、青海、贵州和甘肃四个省份之外,其他各个省份都有企业被FDA现场检查到。其中江(169)浙(209次)沪(52次)的确是中国制药企业接受US FDA检查最为集中的区域。在内地有过FDA现场GMP检查的147个城市中,台州(80次)、上海(52次)、石家庄(46次)是前三的城市,这个意义上来看,台州不愧是中国的“出口药都”。
(二)、2017年FDA警告信汇总分析
64封警告信分别发给了12个不同国家,其中巴西、菲律宾、新加坡、西班牙、英国的工厂分别收到一封警告信;意大利、日本工厂分别收到2封警告信;韩国企业收到3封警告信。而加拿大、中国、印度、和美国四国就瓜分了剩下52封,其中中国和印度贡献最大。从图12可以看出,收到警告信的中国工厂最多,达18家,占所有警告信的28.1%。印度工厂以16家之多排名第二,占25%。当然,这也不难理解,从印度爆发出数据完整性问题之后,FDA的检查之火从2015年大范围蔓延至中国,导致最近两年FDA在中国和印度的检查次数和频率都有所增加,这也导致了警告信数量增加。收到缺陷信数量第三和第四多的国家分别是美国和加拿大,当然这并不代表这两个地区的质量管理水平低,而是因为FDA对美国和加拿大的工厂检查次数较多有关。随着US FDA南美办公室的正式开始投入使用,我们预期在墨西哥、巴西等南美国家的FDA检查频率会大幅提升,可以预期将来南美企业拿到警告信的概率会大幅度提升,这对于国内为南美客户做配套的企业要密切关注,否则会受到牵连和延伸检查。
图12. 收到警告信的工厂分布 64家收到警告信的企业中,有18家是API生产企业,1家是API和制剂的生产企业,而剩下的44家均是制剂生产企业,达70.3%(参见图13)。可见FDA 对制剂企业的要求比API生产企业更高,这也是很容易理解的,毕竟制剂的风险要比API的高很多。国内准备做制剂出口,尤其是无菌制剂出口的企业一定要做好充分的准备再进行申报,以免浪费人力物力。对比2015年的数据,我们发现FDA发给制剂企业的警告信占比大幅度提升了。应该是FDA内部风控系统开始正式运行的结果。这个重制剂轻视原料药的风控体系是否能真的避免大的药害事件发生,还值得时间的检验,但是笔者认为在资源有保证的前提下,FDA将原料药的检查力度视为“低风险”是会有潜在问题的(提醒大家2008年出问题就是肝素钠原料药企业)。
进一步分析发现还除了一家API和制剂都生产的企业在美国外,剩下的18家API生产企业都在中国和印度,其中中国9家,印度9家,可谓是平分秋色。这个和全球原料药企业主要分布在印度和中国有着密切关系。
还有一个大家都关注过的事情就是2017年6月份,FDA将警告信发给了山东分析测试中心。该中心并不是生产基地,而是一个分析中心,这体现了FDA对外包的分析实验室也会进行检查,要求也一致甚至会更严。因为一个工厂的实验室影响的仅仅是自己工厂的产品,而分析测试中心可能会影响到多个工厂的产品,风险反而更高。这警示我们的生产企业在进行委托检验时要严格挑选和审查被委托的实验室,确保其符合GMP的要求。
图13. 收到警告信的工厂类型分布 笔者将检查时间和发布警告信的时间进行了汇总分析,发现了一个有趣的现象:从2016年底到2017年底,FDA从检查结束到发布警告信的时间越来越短(具体请参见图14)。时间间隔最长的是发给Antibioticos Do BrasilLtda的警告信,FDA在2015年4月26日就完成了对该厂的检查,但是警告信确实到2016年12月8日才发布,时间间隔超过了一年半。而2017年8月4日FDA检查了湖北丹江口丹澳医药化工有限公司,不到3个月之后就发布了相关的警告信。2017年9月以后发布的警告信与检查时间间隔也多在6个月之内。可以想象最短的3个月的时间,可能只够工厂进行一轮回复。因此,483报告的回复就非常重要了,一定要对报告中提到的缺陷都进行整改,时间上来不及的最好也要列出详细的整改计划,让FDA一次性满意,最大限度杜绝警告信的发生。而我们2015年的统计数据显示这个时间差距至少是半年到超过一年不等,所以我们预期FDA在警告信的响应时间上会持续收短,慢慢和欧盟追平。
图14. FDA检查时间和警告信发布时间图 64封缺陷信共有214条缺陷,主要分布见图15。可以看出,QA和QC系统依然是缺陷数量最多的两个系统。其中QA系统缺陷69项,QC系统85项,分别占总缺陷的32%和40%。紧随其后的是生产系统和设备设施缺陷,分别是29项和27项。标签包装系统的缺陷数最少,为0。对比2015年的警告信缺陷项分布比,我们可以看出质量体系的缺陷占比有所下降,QC系统的缺陷维持不变,值得注意的是生产控制系统和设备设施系统的缺陷项都有较明显的增加,从我们自己的检查经历上看,这两年由于FDA扩招检察官,加之美国制药行业不景气,大量业内人员充实到FDA现场检察官队伍中,这些检察官由于长期在业界工作,所以对硬件设备设施的状态,对生产工艺控制比较关注,这个趋势是值得我们大家关注的。
图15. FDA 警告信中质量体系缺陷项目分布图 当然最容易产生致命缺陷的是质量系统,而有大量的缺陷与没有建立或遵循相关文件系统相关,可见文件系统的重要性。图16显示,这些警告信中,有21封都提到了数据完整性问题(占比9.8%,比2015年统计的时候占比32%有明显下降),而且有些警告信中还有多条缺陷都关于数据完整性问题,可见数据完整性仍然还在FDA关注之下,需要引起我们的重视。有16封警告信中都有关于调查不彻底的缺陷。众所周知,调查能力是FDA考察一个工厂QA能力的重要方面,好的QA一定要有较强的调查能力。另外有两封警告信提到了纠正预防措施无效,三封关于OOS的处理不恰当。从警告信的缺陷信分析可以看出FDA关注的点,给我们质量管理和提升指明方向。有意思的是,有三个工厂有延迟、阻挠或拒绝检查的情况发生。看情况应该是在没有做好充分准备的情况下就接受了检查,可能是飞检,但具体情况就不得而知了。但是,这也给我们中国企业一个警示,不要抱有侥幸心理,在未做好准备的情况下就接受检查,这样检查不通过的可能性比较高。
图16. 2017年US FDA 警告信中特殊缺陷项目分布图
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