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[时立新(愚公)] 愚公谈对物料和成品药的“有效期和复验期”的个人看法

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药生
发表于 2011-11-2 10:27:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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一、新版GMP中对物料和成品药的“有效期和复验期”的相关规定
在新版GMP中,与物料和成品“有效期和复验期”有关的条款多达7条。
在化学原料药和制剂生产企业仓储区物料的状态标识中,必须标注“有效期复验期”见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第112条(4);物料要按照“有效期复验期”贮存,贮存期内发现对质量有不良影响的特殊情况出现时应当及时复验见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第114条;只有经质量部批准放行并在“有效期复验期”内的原辅料方可用于生产见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第113条
另外,经批准回收,在回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期见第六章 物料与产品 第七节 其他 第113条
在新版GMP“第八章文件管理”中明确规定物料质量标准的内容要包括 “有效期复验期第165条(五);成品(包括化学原料药和制剂)质量标准的内容要包括“有效期 第167条(七)
在国际上,制药行业一般是将原料药和成品药的GMP要求分开制定的,原料药执行Q7;而我国GMP中包括了原料药和成品药(大家一定要注意其中的差别)。
二、国内、外对化学原料药使用期限相关规定上的差别
在我国,对化学原料药和制剂的使用期限(或称之为保证质量的期限),均只有有效期一种提法。而在国际上,化学原料药的使用期限有:有效期(失效期)和复验期三种定义。
在ICH Q7中,对于原料药引用了失效期、有效期和复验期三个概念。ICH对其明确做出了定义:
失效期:原料药包装容器/标签上注明的日期,表示原料药在规定条件下贮存时预计可保存的时间,超过这一期限原料药不应当被使用”。
有效期:标识于原料药的包装或标签上,表明在规定的储存条件下,在该日期内,原料药的标准应符合规定的要求,并且超过这个日期就不能再使用”。
复验期:为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。
    通过对以上比较分析可以看出,失效期和有效期二者概念的内涵是相同的。
通常有效期(或失效期)和复验期只需要指定一个即可,并且对于原料药来说,更倾向于使用复验期而非有效期据见Q7a 11.61
国际上,在原料药中,到底是使用有效期(或失效期)还是复验期?关键在于原料药是否稳定:对于大多数原料药推荐使用复验期,但是对于生化制品或部分抗生素类产品,由于其性状通常不稳定,应使用有效期(或失效期)依据见FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)
对于规定了有效期(或失效期)的原料药,超过有效期(或失效期)后就不得再使用;对于规定了复验期的,只要复验合格,就一直可以使用下去(依据见FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information)
通过Q7与我国新版GMP[见第十四章附则  第312条(十一)]对“复验期”定义的比较,我们可以发现,国内外对“复验期”作出的定义的内涵并不完全相同。
三、关于复验期
我国新版GMP给出的复验期定义是:“原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期”[见第十四章 附则  第312条(十一)]
我国新版GMP中,所说的“复验期”是指化学原料药和制剂生产中所用到的“原辅料、包装材料”。而大家在ICH或FDA相关文件中看到的“复验期”适用于化学原料药。
对于有明确有效期(经国家主管部门备案批准,生产厂家明确标识在其说明书或包装标签上的有效期)的物料和成品药就不存在复验期。
在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料,如部份化学品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的,制药企业就必须自己制定物料的贮存期限即复验期。
    可见,新版GMP中的复验期主要针对的是“生产方未规定,使用方(药企)自定贮存期限的物料”,其目的是为了确认物料质量变化情况,以确保良好的工艺过程控制和最终产品质量。因此,它属于企业的质量监控措施,根据各品种不同,由企业自行确定期限。
四、物料、成品药和回收产品有效期或复验期的确定
    有效期首先是和质量标准相关联的,同时,还与其使用用途相关联。对于这两个与有效期相关联的指标,完全可以从关键质量属性(CQA)的角度来讨论(此处不再展开谈了)。
有效期是根据稳定性实验或历史数据而确定的,正常情况下,到有效期之后,产品会不符合质量标准
企业对原辅料、包装材料复验期的首次确定,多基于经验判断,有必要进行相应的稳定性研究,或积累检验数据,以实现持续改进
(一)对于物料、成品药(包括化学原料药和制剂)有效期的确定
明确标识在其说明书或标签上的物料、化学原料药和制剂的有效期,均应该是根据稳定性实验或历史数据而确定下来的。
回收产品经过处理后,其关键质量属性(CQA)有了全面改进和提高,能够确保符合质量标准,保证它能够被安全的使用。此时我们认为可以对回收产品应该重新计算生产日期和有效期。有效期的确定方法严格按照“第六章物料与产品 第七节 其他 第113条”执行(即处理后的产品按处理中最早批次产品的生产日期确定有效期)。
有明确有效期的物料和成品药(包括回收产品),在达到有效期后即作报废处理,即使复验合格也不得再使用。
(二)对于没有明确有效期物料复验期的确定。
在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料,如部分化工产品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的。这就需要药企自已对其作出规定,由企业根据具体情况及所掌握的科学知识和经验上的判断,制定出复验期。复验期一般不超过3年(这只是习惯做法)。
目前对于复验期是从物料到货日期还是从入库日期开始计算?本人没有见到法规或指南上的要求和建议,但从物料的进厂首次检验日期(即出具检验报告的日期)开始计算,应该是最科学的。因为检验数据所显示的产品质量是检验时刻的产品质量。
贮存期满后应复验,复验合格可继续使用
虽然在新版GMP中没有明确要求对中间体/中间产品(包括中药提取物)制定贮存期限,但中间体/中间产品(包括中药提取物)也是物料的组成部分,对其储存期限也应该有明确规定。至少我们要明确该中间体/中间产品(包括中药提取物)在何种条件下储存多长时间内可以使用。我们可以采用做稳定性实验的方式来确定储存的时间;或尽量的积累历史数据,以此证明、确定中间体/中间产品(包括中药提取物)的贮存期限;也可以通过使用前再测试的方式来确保其能够用于生产。
总之。对于明确规定、标识有有效期的物料和成品,必须严格控制在有效期内使用,过期即作报废销毁处理;对于没有明确有效期的物料企业购入后自定复验期,检验合格入库,到复验日期后进行全项检验,只要复验合格,就可以继续留用(复验不合格则作报废处理),在生产使用前有必要再进行全项检验,检验合格方可用于生产中。
注:
    首先本人强调一点。就是“愚公移山专栏”属于立志于推动现代中药发展的每一位同仁发表见解和看法的园地,并非我这个时刻想着“改行”的愚公的专属。
其次,从本人性格上讲,从不做敷衍、应付差事的事。本着对自己、对同行朋友负责任的态度,我会尽可能将所发的每一个贴子,写得科学、全面、准确,尽自已学识少出现错误;加上工作忙时仍会以工作为重(毕竟要养家糊口),因此,从我个人角度,无法做到“每周一贴”,请大家理解!
另外,以上论述纯属个人观点,由于本人学识所限,只理解到这个程度,其中绝对存在不全面的、甚至是错误的看法,需要同行的指点和指正,以达到共同提高的目的!
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药徒
发表于 2011-11-2 10:43:15 | 显示全部楼层
本帖最后由 海滨 于 2011-11-2 10:43 编辑

学习了,很有收获的。谢谢!

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我的努力能对大家有所帮助是我的荣获!  详情 回复 发表于 2011-11-2 10:47
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 10:47:32 | 显示全部楼层
海滨 发表于 2011-11-2 10:43
学习了,很有收获的。谢谢!

我的努力能对大家有所帮助是我的荣获!
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药徒
发表于 2011-11-2 10:48:39 | 显示全部楼层
支持    学习了

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谢谢支持,但更重要的是指出认为不妥地地方!  详情 回复 发表于 2011-11-2 14:53
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药徒
发表于 2011-11-2 10:56:46 | 显示全部楼层
不过,GMP现场检查时提问到标有效期的辅料,已近效期,是否有复验期、如何规定的,我们一般规定复验期就是有效期,近效期六个月、三个月进行复验。

点评

当然,若是你纯占在"只考虑安全性,不讲成本"的立场上讲,复验期制定的越短越好,但Q7和FDA并不这样对待这个问题,我文章的第二部分详细的谈了国外对化学原料药复验期的处理方式,你再好好想想,我说得有无道理.  详情 回复 发表于 2011-11-2 15:11
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药徒
发表于 2011-11-2 11:12:09 | 显示全部楼层
“对于规定了复验期的,只要复验合格,就一直可以使用下去”
对于这点不赞同,有有效期的到期检验即使合格也不能用,这是对的,但对于复验期到期检验合格即可使用,没有说服力,大家也知道有些物料、成品即使检验合格也不能代表该物品就是真正的合格。不然就不会出现大头娃娃和三氯氰氪事件。故我的观点:复验期到期复检合格也不能用。这个没有什么依据。要说依据就是良心。

点评

我这样认为的理论依据是根据FDA对化学原料药对复验期的处理方式. 因为你的复验期的确定就并不是准确的(拿杭州土话讲是"毛估估"地),建立在此基础上再按你的观点"复验期到期复检合格也不能用"。也是缺乏科学依据地  详情 回复 发表于 2011-11-2 15:08
同意,在现有技术条件下这样做是最安全的  发表于 2011-11-2 12:34
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药徒
发表于 2011-11-2 11:27:10 | 显示全部楼层
最近对复验和有效也是比较纠结

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嗯.我之所以考虑再三才发此贴,就是期望能引发大家对此问题的观注和讨论!  详情 回复 发表于 2011-11-2 14:58
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发表于 2011-11-2 13:21:06 | 显示全部楼层
在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料,如部分化工产品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的。这就需要药企自已对其作出规定,由企业根据具体情况及所掌握的科学知识和经验上的判断,制定出复验期。复验期一般不超过3年(这只是习惯做法)。
      1、这里讲的科学知识和经验上的判断是否指相应的稳定性研究?
而企业对原辅料、包装材料复验期的首次确定,多基于经验判断,有必要进行相应的稳定性研究,或积累检验数据,以实现持续改进。
      2、“复验期一般不超过3年(这只是习惯做法)。"? 总感觉不妥,有些制药企业,复验期是原先有限期的一半,虽然感觉”比不超过3年“好点,但还是没有多大的依据。


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1、这里讲的科学知识和经验上的判断是否指相应的稳定性研究? 我这里是指你所掌握的知识和积累的经验,若是稳定性研究得出的结果,那就是准确的了,像成品药一样了! 2、“复验期一般不超过3年(这只是习惯做法)。  详情 回复 发表于 2011-11-2 14:57
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 14:53:29 | 显示全部楼层
叮咚 发表于 2011-11-2 10:48
支持    学习了

谢谢支持,但更重要的是指出认为不妥地地方!
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 14:57:12 | 显示全部楼层
小小QA 发表于 2011-11-2 13:21
在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料,如部分化工产品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材 ...

1、这里讲的科学知识和经验上的判断是否指相应的稳定性研究?
我这里是指你所掌握的知识和积累的经验,若是稳定性研究得出的结果,那就是准确的了,像成品药一样了!

2、“复验期一般不超过3年(这只是习惯做法)。"? 总感觉不妥,有些制药企业,复验期是原先有限期的一半,虽然感觉”比不超过3年“好点,但还是没有多大的依据。

我之所以说是"习惯性做法"就是说它并不严谨和科学,也是说它不能成为一种"定论".
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 14:58:37 | 显示全部楼层
zhongyirui 发表于 2011-11-2 11:27
最近对复验和有效也是比较纠结

嗯.我之所以考虑再三才发此贴,就是期望能引发大家对此问题的观注和讨论!
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 15:08:10 | 显示全部楼层
咕咕 发表于 2011-11-2 11:12
“对于规定了复验期的,只要复验合格,就一直可以使用下去”
对于这点不赞同,有有效期的到期检验即使合格 ...

我这样认为的理论依据是根据FDA对化学原料药对复验期的处理方式.
因为你的复验期的确定就并不是准确的(拿杭州土话讲是"毛估估"地),建立在此基础上再按你的观点"复验期到期复检合格也不能用"。也是缺乏科学依据地!
请你再思考一下!
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 15:11:04 | 显示全部楼层
海滨 发表于 2011-11-2 10:56
不过,GMP现场检查时提问到标有效期的辅料,已近效期,是否有复验期、如何规定的,我们一般规定复验期就是有 ...

当然,若是你纯占在"只考虑安全性,不讲成本"的立场上讲,复验期制定的越短越好,但Q7和FDA并不这样对待这个问题,我文章的第二部分详细的谈了国外对化学原料药复验期的处理方式,你再好好想想,我说得有无道理.
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药徒
发表于 2011-11-2 15:28:44 | 显示全部楼层
学习之后有了很大的收获。

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那我的努力就没有被费.  详情 回复 发表于 2011-11-2 16:09
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药徒
发表于 2011-11-2 15:28:55 | 显示全部楼层
愚公想改行 发表于 2011-11-2 15:08
我这样认为的理论依据是根据FDA对化学原料药对复验期的处理方式.
因为你的复验期的确定就并不是准确的(拿 ...

前面我已说明没有依据,只是不够安全。你也很清楚质量标准不能代表全部。这个问题也不用再深究。
免得引起公愤

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k咱俩知道就行,千万不要让别人知道!  详情 回复 发表于 2011-11-2 16:08
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 16:08:32 | 显示全部楼层
咕咕 发表于 2011-11-2 15:28
前面我已说明没有依据,只是不够安全。你也很清楚质量标准不能代表全部。这个问题也不用再深究。
免得引 ...

k咱俩知道就行,千万不要让别人知道!
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-2 16:09:32 | 显示全部楼层
紫苏叶 发表于 2011-11-2 15:28
学习之后有了很大的收获。

那我的努力就没有被费.
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药徒
发表于 2011-11-4 08:51:39 | 显示全部楼层
愚公想改行 发表于 2011-11-2 15:11
当然,若是你纯占在"只考虑安全性,不讲成本"的立场上讲,复验期制定的越短越好,但Q7和FDA并不这样对待这个问 ...

从您的文章中,
三、关于复验期

我国新版GMP给出的复验期定义是:“原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期”[见第十四章 附则  第312条(十一)]。

我国新版GMP中,所说的“复验期”是指化学原料药和制剂生产中所用到的“原辅料、包装材料”。而大家在ICH或FDA相关文件中看到的“复验期”适用于化学原料药。

对于有明确有效期(经国家主管部门备案批准,生产厂家明确标识在其说明书或包装标签上的有效期)的物料和成品药就不存在复验期。

在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料,如部份化学品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的,制药企业就必须自己制定物料的贮存期限,即复验期。
    可见,新版GMP中的复验期主要针对的是“生产方未规定,使用方(药企)自定贮存期限的物料”,其目的是为了确认物料质量变化情况,以确保良好的工艺过程控制和最终产品质量。因此,它属于企业的质量监控措施,根据各品种不同,由企业自行确定期限。
,我理解:如果原辅料没有效期才需要制定复验期,有的话,是不是就用有效期进行管理,近效期时进行复验。但是现场检查时还会有检查员提问有有效期的原辅料的复验期的。
所以我认为国家在认证检查时没有明确的统一说法,对复验期、有效期的确定也很随意。

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海滨:我写这个贴子,比以前任何一个贴子用的精力和时间都大,往论坛上发也是犹豫再三,下了很大决心的。此贴中相当多的内容是我个人观点和看法。本以为能引起广泛争议和讨论的,没想到反响冷漠。 大家对新版G  详情 回复 发表于 2011-11-4 13:25
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药生
 楼主| 发表于 2011-11-4 13:25:02 | 显示全部楼层
海滨 发表于 2011-11-4 08:51
从您的文章中,,我理解:如果原辅料没有效期才需要制定复验期,有的话,是不是就用有效期进行管理,近效 ...

海滨:我写这个贴子,比以前任何一个贴子用的精力和时间都大,往论坛上发也是犹豫再三,下了很大决心的。此贴中相当多的内容是我个人观点和看法。本以为能引起广泛争议和讨论的,没想到反响冷漠。
     大家对新版GMP中“复验期”的理解能否统一,关键在于对其定义中“一定时间”的理解,能否统一。
    我国新版GMP给出的复验期定义是:“原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期”[见第十四章 附则  第312条(十一)]。
    我个人把这个“一定时间”理解为现实中,对那些没给出明确有效期的物料(如中药材等),由企业来制定的“复验期(咱们习惯称之为“贮存期”)”。立足于此理解,我后面谈了对如何操作这个“复验期”的一些观点。
    若是把这个“一定时间”理解为有明确有效期的物料及目前咱们企业自定贮存期(根本没有有效期)的物料的“有效期”和“贮存期”内的“一定时间”(如到期前1个月),哪所有的物料(不论有没有明确给出有效期的物料)就都需要复验,都要制订“复验期”了。
    在没有看到明确的,能拨倒我观点的贴子前,我还是坚持我的观点,因为我对“复验期”的看法,是传承了FDA对化学原料药复验期的观点(见该贴“二、国内外对化学原料药使用期限相关规定上的差别”),至少有一定的科学依据。
        欢迎你继续与我探讨此问题。
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药徒
发表于 2011-11-4 14:27:10 | 显示全部楼层
本帖最后由 海滨 于 2011-11-4 14:34 编辑

愚公:看得出来你的确对“复验期”的问题下了很多功夫,{:soso_e181:}。我很赞成你的观点,运用FDA,与国际接轨。
但正如你所说的FDA与我国新版GMP关于复验期的内涵是不同的,结合新版GMP
我国新版GMP给出的复验期定义是:“原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期”[见第十四章 附则  第312条(十一)]。

与我们企业实施情况,复验期是指:所有原辅包装材料,不管有否有效期、保质期,在本企业的仓储条件下,都要确定与之相适应的的复验期,以确保原辅包装材料在库贮存的质量。特别是在库存放时间长的 近效期的原辅材料。
以上为个人理解,愿意与你探讨。

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嗯。这是认识上的偏差,我现在也在思考,你的观点可能也是国家局的观点。 但我之所以提出我的观点,其实是我自已对复验期如何制定的操作的个人看法。我自以为,我的思考更科学一点。(不是狂妄啊,我是在谈科学。)  详情 回复 发表于 2011-11-4 15:15
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