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标题: 【原创】基药布洛芬仿制药一致性评价最全参考资料 [打印本页]
作者: 毒手药王邓智先    时间: 2016-5-20 11:30
标题: 【原创】基药布洛芬仿制药一致性评价最全参考资料
本帖最后由 毒手药王 于 2016-5-20 12:10 编辑

【原创】基药布洛芬仿制药一致性评价最全参考资料
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预祝【聚潮海河】蒲公英天津年会圆满成功，520，我们出发在路上。

    布洛芬，异丁苯丙酸，最早于1964年由英国Nicholson等人合成，英国布茨BOOTS公司首先获得专利并工业化生产。布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
     问世以来，因其抗炎、解痛、退热的作用，远比阿斯匹林、保泰松和扑热息强，而倍受消费者青睐。事实上也是如此，布洛芬在广泛进入家庭后，对解除患者的关节痛、神经痛、痛经及其它疾病引起的头身痛，作出了巨大的贡献。据资料，布洛芬的销售量比同类解热镇痛药销售量多一倍左右。
     美国最新的《医学年鉴》宣称，有1%的使用布洛芬的人，会发生肾功能衰竭。
【常见制剂与规格】
1.布洛芬片：①100mg；②200mg；③400mg。
2.布洛芬缓释胶囊：300mg。
3.布洛芬缓释片：200mg。
4.布洛芬泡腾片：100mg。
5.布洛芬搽剂：5ml:250mg。
1、国内上市情况
  
剂型
  		  
批文数量
  		  
规格
  
  
片剂
  		  
438
  		  
100mg、200mg
  
  
胶囊
  		  
39
  		  
100mg、200mg
  
  
颗粒剂
  		  
11
  		  
100mg、200mg
  
  
缓释片/胶囊
  		  
45
  		  
300mg
  
  
混悬液
  		  
11
  		  
60ml：1.2g
  
100ml：2g
  

其中国内布洛芬颗粒（Ibuprofen Granules）无进口产品上市；无进口本地化产品上市。

国产糖衣片处方：布洛芬每片含布洛芬0.1克。辅料为：羟丙纤维素、预胶化淀粉、糊精、淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、蔗糖、滑石粉、明胶、硅油、虫白蜡。

国产薄膜衣片处方：本品每片含布洛芬0.1克，辅料为：淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、乙醇、LE包衣粉。

0.1g布洛芬片处方生产工艺
处方： 布洛芬 10kg 淀   粉 2kg 干掺淀粉 1kg 制浆淀粉 0.7kg 硬脂酸镁 0.01kg 共 制 10万片   
生产操作过程及工艺条件：   
1.1粉碎、过筛：取布洛芬、淀粉均为100目筛。   
1.2称量：按处方规定分别称取布洛芬、淀粉备用。
1.3 配制干燥：取已称量好的布洛芬、淀粉投入湿法制粒机内混合5分钟，加10%的淀粉浆制软材，14目尼龙筛制粒，50~60℃干燥，14目尼龙筛整粒。
1.4总混：干颗粒加入硬脂酸镁和干掺淀粉（80℃干燥8小时）置三维混合机内混合5分钟后，放置于套有塑料袋的不绣钢桶内交中转站。
1.5中间体检验：化验室取样化验合格后，计算片重交压片。
1.6压片、包衣：合格颗粒用Φ8mm深冲压片，每天15分钟检查一次片重差异。包白色糖衣。
1.7包装：用聚乙烯塑料瓶按包装规格0.1mg×100片进行包装。

2、国外原研上市情况

2.1经查询美国orange book Rx：
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/tempai.cfm

美国橙皮书中明确布洛芬片剂可以作为RLD的是800mg，与国内100mg、200mg不同。

2.2查询Orange book OTC
   
Appl No
   		   
RLD
   		   
Active Ingredient
   		   
Dosage Form; Route
   		   
Strength
   		   
Proprietary Name
   		   
Applicant
   
  
N022113
  		  
Yes
  		  
CHLORPHENIRAMINE MALEATE;  IBUPROFEN; PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE
  		  
TABLET; ORAL
  		  
4MG; 200MG; 10MG
  		  
ADVIL ALLERGY AND CONGESTION  RELIEF
  		  
PFIZER
  
  
N021587
  		  
Yes
  		  
CHLORPHENIRAMINE MALEATE;  IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
  		  
SUSPENSION; ORAL
  		  
1MG/5ML; 100MG/5ML; 15MG/5ML
  		  
CHILDREN'S ADVIL ALLERGY  SINUS
  		  
PFIZER
  
  
N021441
  		  
Yes
  		  
CHLORPHENIRAMINE MALEATE;  IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
  		  
TABLET; ORAL
  		  
2MG; 200MG; 30MG
  		  
ADVIL ALLERGY SINUS
  		  
PFIZER
  
  
N021394
  		  
Yes
  		  
DIPHENHYDRAMINE CITRATE;  IBUPROFEN
  		  
TABLET; ORAL
  		  
38MG; 200MG
  		  
ADVIL PM
  		  
PFIZER
  
  
N021393
  		  
Yes
  		  
DIPHENHYDRAMINE  HYDROCHLORIDE; IBUPROFEN
  		  
CAPSULE; ORAL
  		  
25MG; EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT
  		  
ADVIL PM
  		  
PFIZER
  
  
N020402
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
CAPSULE; ORAL
  		  
EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT
  		  
ADVIL LIQUI-GELS
  		  
PFIZER
  
  
N020402
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
CAPSULE; ORAL
  		  
EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT
  		  
ADVIL MIGRAINE LIQUI-GELS
  		  
PFIZER
  
  
A074782
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
CAPSULE; ORAL
  		  
200MG
  		  
IBUPROFEN
  		  
CONTRACT PHARMACAL
  
  
N021472
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
CAPSULE; ORAL
  		  
200MG
  		  
MIDOL LIQUID GELS
  		  
BIONPHARMA INC
  
  
N020603
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
SUSPENSION/DROPS; ORAL
  		  
40MG/ML
  		  
CHILDREN'S MOTRIN
  		  
J AND J CONSUMER INC
  
  
N020812
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
SUSPENSION/DROPS; ORAL
  		  
100MG/2.5ML
  		  
PEDIATRIC ADVIL
  		  
PFIZER
  
  
N020516
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
SUSPENSION; ORAL
  		  
100MG/5ML
  		  
CHILDREN'S MOTRIN
  		  
J AND J CONSUMER INC
  
  
N020601
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
TABLET, CHEWABLE; ORAL
  		  
100MG
  		  
JUNIOR STRENGTH MOTRIN
  		  
J AND J CONSUMER INC
  
  
N019012
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN
  		  
TABLET; ORAL
  		  
200MG
  		  
MOTRIN IB
  		  
J AND J CONSUMER INC
  
  
N201803
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN SODIUM
  		  
TABLET; ORAL
  		  
EQ 200MG BASE
  		  
ADVIL
  		  
PFIZER CONS HLTHCARE
  
  
N022565
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN; PHENYLEPHRINE  HYDROCHLORIDE
  		  
TABLET; ORAL
  		  
200MG; 10MG
  		  
ADVIL CONGESTION RELIEF
  		  
PFIZER
  
  
N021374
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE  HYDROCHLORIDE
  		  
CAPSULE; ORAL
  		  
EQ 200MG FREE ACID AND  POTASSIUM SALT; 30MG
  		  
ADVIL COLD AND SINUS
  		  
PFIZER
  
  
N021128
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE  HYDROCHLORIDE
  		  
SUSPENSION; ORAL
  		  
100MG/5ML; 15MG/5ML
  		  
CHILDREN'S MOTRIN COLD
  		  
J AND J CONSUMER INC
  
  
N019771
  		  
Yes
  		  
IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE  HYDROCHLORIDE
  		  
TABLET; ORAL
  		  
200MG; 30MG
  		  
ADVIL COLD AND SINUS
  		  
PFIZER
  
由美国橙皮书otc参比药品目录可知胶囊200mg有两个原研药，片剂有一个RLD.
  
剂型
  		  
商品名（RLD）
  		  
规格
  		  
生产厂家
  
  
  胶囊
  		  
IBUPROFEN
  		  
200mg
  		  
CONTRACT  PHARMACAL
  
  
MIDOL  LIQUID GELS
  		  
200mg
  		  
BIONPHARMA  INC
  
  
片剂
  		  
MOTRIN  IB
  		  
200MG
  		  
J  AND J CONSUMER INC
  


2.3布洛芬颗粒原研信息

未查到布洛芬颗粒原研单位
欧洲（泡腾颗粒，规格0.6g）和日本有颗粒剂上市。美国无颗粒剂上市；
布洛芬颗粒已在日本上市，规格为0.2g，并且已经通过日本的再评价，可选择日本的参比制剂作为国内一致性评价的参比制剂。


3.布洛芬物理性质：

解离常数：pKa = 4.5（针对羧基测定，采用滴定法）
在各溶出介质中的溶解度（37℃）：
pH1.2：0.053mg/ml
pH5.5：0.433mg/ml
pH 6.8：2.010mg/ml
水：0.077mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：37℃/24小时内稳定。
在各pH值溶出介质中的稳定性：37℃/24小时内稳定。
BCS分类：Ⅱ类，对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出可能是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中的测定溶出曲线。

4.制剂处方


4.1片剂原研：
Name: Motrin® IB (ibuprofen) Tablets
Sponsor: McNeil Consumer Healthcare

处方组成：carnauba wax, colloidal silicon dioxide, corn starch, FD&C yellow no. 6, hypromellose, iron oxide, magnesium stearate, polydextrose, polyethylene glycol, pregelatinized starch, propylene glycol, shellac, stearic acid, titanium dioxide
棕榈蜡、胶质二氧化硅，玉米淀粉，FD&C黄色6号，羟丙甲纤维素，氧化铁，硬脂酸镁，葡萄糖、聚乙二醇、预胶化淀粉、丙二醇、虫胶、硬脂酸、二氧化钛
4.2胶囊
   
Drug Name(s)
   		   
MIDOL LIQUID GELS
   
   
FDA   Application No.
   		   
(NDA) 021472
   
   
Active   Ingredient(s)
   		   
IBUPROFEN
   
   
Company
   		   
BIONPHARMA   INC
   
   
Original   Approval or Tentative Approval Date
   		   
October 18,   2002
   

处方：Inactive  ingredients FD&C Yellow #5,gelatin ,mannitol,polyethylene   Glycol,pharmaceuticalink,povidone,purified water,sorbitan，
scrbitol,andvitamin E polyethylene glycol succinate
非活性成分FD&C黄色# 5、明胶、甘露醇、聚乙烯
乙二醇、医药墨、聚维酮、纯净水、山梨醇，
scrbitol，和维生素E聚乙二醇琥珀酸
4.3（日本某株式会社的布洛芬颗粒处方）
规格：200mg
颗粒组成：乳糖，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙二醇6000，富马酸，硬脂酸，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，羟丙甲纤维素，糖精钠
5.有关物质研究：
片剂或其他口服剂型国内外药典均有布洛芬标准收载，颗粒剂未见收载，可参考相关剂型进行有关物质研究。
6.溶出参考曲线CDE网站
《四条标准溶出曲线》
< 1g:200mg规格颗粒剂 >
溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。



< 100mg规格片剂 >
溶出度试验条件：桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。

< 200mg规格片剂 >
溶出度试验条件：桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。

《质量标准》
取本品，混匀，精密称取适量（约相当于布洛芬0.2g），照溶出度测定法（桨板法），以磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液(pH5.5)900ml为溶剂，转速为每分钟50转（片剂改为75转），依法操作，经规定时间时，取溶液适量，弃去至少10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取预经磷酸干燥器减压（0.67kPa以下）干燥4小时的对照品适量20mg，置100ml 量瓶中，加少量乙腈使溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（如测定100mg规格片剂，再稀释1倍）。精密量取上述两种溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算溶出量，限度应符合规定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(pH2.6)(30:20)为流动相，检测波长为264nm，设定柱温为40℃，调整流速使布洛芬峰保留时间约为6分钟，理论板数按布洛芬峰计算应不低于8000，拖尾因子应不大于1.5。
剂型
取样时间点
溶出限度
   
颗粒剂
   		   
15分钟
   		   
85%
   
片剂
45分钟
70%

《附布洛芬对照品质量标准》
精制法取本品，用70%乙醇重结晶3次，所得结晶经磷酸干燥器减压（0.67kPa以下）干燥4小时，即得。
熔点  75~76℃。
干燥失重取本品1.0g，用磷酸干燥器减压（0.67kPa以下）干燥4小时，减失重量不得过0.10%。
含量测定按干燥品计算，含量不得少于99.0%。
取本品0.5g，精密称定，加乙醇50ml溶解后，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定、用酚酞指示液指示终点，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.63mg的C13H18O2。

磷酸氢二钠·柠檬酸缓冲液(pH5.5)配制法：取十二水合磷酸氢二钠7.098g，加水溶解并稀释至1000mL；另取一水合柠檬酸（亦称“枸橼酸”）5.25g，加水溶解并稀释至1000mL。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液使pH值至5.5，即得。

参考文献：
布洛芬颗粒(20%)说明书(日本-日文)回复可见
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