蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者
标题: 对中国药典称量范围，精密称定的理解 [打印本页]
作者: 红豆杉南国 时间: 2021-12-31 12:46
标题: 对中国药典称量范围，精密称定的理解
本帖最后由 红豆杉南国 于 2021-12-31 13:40 编辑
近20年来，网上对于中国药典凡例中“精密称定”的理解讨论一直没有停止过，前段时间在论坛中，看到发了一篇《有关电子天平称取范围、精密成定、称定的探讨。称取5g样品，精密称定，问称取范围？》讨论与调查帖，参与调查人数35人，截止到2021年12月26日，楼主给的3个答案中：
选答案4.6~5.4g 占比48.57%
选答案4.996~5.004g 占比25.71%
选答案4.501~5.499g 占比25.71%
中国药典关于凡例中关于称量相关要求的追溯，查到1995版中国药典规定和现行2020版中国药典描述没有差异，称量在实验中如此重要的一个操作步骤，还是非常希望咱们国内的药典有一个专门的通则章节出台。
我们都知道，检测一定存在误差，一个检测结果误差的形成由系统误差，偶然误差组成，比如方法中的一个很小的细节，配制一个0.1mg/ml的溶液，就有很多种的设计方案，以下随便举6种溶液配制方案：
| 1 | 取50mg到50ml容量瓶稀释，再移取5ml到50ml容量瓶稀释 |
| 取50mg到50ml容量瓶稀释，再移取1ml到10ml容量瓶稀释 |
| 取25mg到25ml容量瓶稀释，再移取5ml到50ml容量瓶稀释 |
| 取25mg到25ml容量瓶稀释，再移取1ml到10ml容量瓶稀释 |
| |
| 0.5g到100 ml容量瓶稀释；再移取1ml到50ml容量瓶稀释. |
这6种不同配制方法，到底哪种方案最佳，需要结合实际情况进行考虑，考虑的点包括检测的目的，检测的误差（称量、移液管，容量瓶引入误差）、各种成本（供试品、所用溶剂是否昂贵等）、对环境的污染，操作的便捷性等方面。下面对称量的误差进行分析。
供试品的称量在实验中是属于关键步骤，尤其是定量的分析，称量对检测结果的准确度，精密度产生直接的影响，从以上的例子可以看出，配制同一浓度的溶液，可设计不同的称量方案，仅称量的准确性考虑，同一台天平对称量准确度的影响受称量重量的不同而不同（见例1），或不同精度的天平称取相同重量，受影响的程度也不相同(见例2)
例1：以一台万分之一天平，绝对误差都是0.0001 g为例，称取质量分别为0.0050g和0.5000g，则相对误差前者为（0.0001/0.0050g）×100%=2%；后者为（0.0001/0.5000g）×100%=0.02%.显然前者比后者的误差大得多。
例2：同样取0.0050g质量的样品，分别使用万分之一天平，绝对误差为0.0001 g以及十万分之一天平，绝对误差为0.00001 g为例，前者的误差为（0.0001/0.0050g）×100%=2%；后者的为（0.00001/0.0050g）×100%=0.2%。
从上面称量的这个举例可以看出，这有2个变量，一个是天平的误差，一个是称量样的多少，应该选用什么样的天平称多少的量才可以满足的要求，或者反过来说，称多少量使用什么样的天平才能满足要求。中国药典凡例中对于称量的的规定如下
file:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.png
第一段说的是称量的范围，就是确定了目标称样量之后，在目标称样量中可波动的称量范围是多少，即要求称量0.0050g，那么称0.0048g可不可以，称量0.0056g可不可以，对于药典中虽然其里面提到“精确度”可根据数值的有效数位来确定，一般来说“精确度”指的是精密度与准确度，但是从后面的举例来看，应该指称量范围。称量的范围比规定的多一位，其上限的最大值和下限的最小值以四舍六入五留双的规则修约后，正好与规定的数值一致，就是其称量的范围。这个应该比较好理解。
（注：对于自己开发的方法，称量范围对于定量应该在是方法学验证的线性范围浓度内；对于限量的来说，供试品称量范围带入的误差，是否对报告结果的准确度产生的影响，因为这里面涉分析方法学验证的问题，在这里不展开讲。另外还需要考虑称样量对后续检测误差的影响，如滴定分析，称取量太少，消耗的体积就少，增加了检测误差，称量太多，可能消耗的体积超过一个滴定管一次的容量后，也带来累计误差。）
第二段说的是所使用天平准确度的要求，“精密称定”准确度要求为0.1%；“称定”准确度要求为1%。但是药典里面没有提到要符合这个准确度，需要通过什么样的方式去评价。
查询国内其他的参考资料情况：
| 序号 | | |
| | |
| | “3.1.7最小秤量（minumum capacity）：小于该载荷值量称量结果可能产生过大的相对误差” 虽然有提到“最小秤量”的概念，但是没有量化误差 |
| | “3.1.1 根据称取物质的量和称量精度的要求，选择适宜精度的天平。要求精密称定时，当取样量大于100mg，选用感量为0.1mg的天平，在100~10mg选用感量为0.01mg的天平，小于10mg选用感量为0.001mg的天平” |
| | file:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.png |
国内在2013年前对于天平的选择，国内基本上也是同《2010版中国药品检验标准操作规范》的要求来。10mg的千分之一是0.01mg；所以天平选用十万分之一的天平，以此类推。所以这里并不是指称量的范围只能称取10mg的千分之一。
后来2013年美国药典USP36-NF31的S2中增加USP<41>通则，外向型企业最先使用USP的规则，后来慢慢国内的药企开始推广USP的方法。USP也几经修订，目前该章节的最后一次修订是2019年。它对于“精密称定”的天平最小称样量通过“重复性”以及“准确度”的进行评价。
USP为什么使用 “重复性”“准确度”两个指标，实际上“重复性”是用来评估天平小量程的误差，因为天平在称样量小的时候，更容易受重复性的影响；“准确度”用来评估天平大量程的误差，因为天平的偏离一般是呈线性的方式，越大之后越能呈现出偏离的情况，所以使用“准确度”评估大量程的准确性。
上表《中国药品检验标准操作规范2019年版》与USP重复性的算法一致，不过指标与中国药典有所不同，前者是0.10%；中国药典是0.1%。
所以虽然中国药典凡例的描述没有改变，但是不同时期，国内的一些参考资料也发生变化，执行方式不同。
综上所述，“称量范围”与“精密称定”是两个不同的概念，不能混淆，根据国内的最新资料的理解，举例如下：
| 描述 | | |
| | 符合对应准确度级别天平的最小称样量计算公式：
最小称样量计算公式=K*S/规定的称量偏差。 K取2； S为使用砝码进行不少于10次测试得到的标准偏差。 规定的称量偏差：精密称定取0.10%，或考虑到使用需持续的保持天平的符合性，使用更小的数值。 |
| |
| |
| |
| |
简而言之，“称量范围”比目标称量值多一位，用四舍六入五留双的法则，可修约成目标值的最小值为其称量值的下限，可修约成目标值的最大值为其称量值的上限。“精密称定”需要在实际的使用环境中用砝码去测试后计算，才可以得到该天平满足“精密称定“的最小称样量。
作者: 小龙1234 时间: 2021-12-31 13:04
过来学习，非常感谢。
作者: 小龙1234 时间: 2021-12-31 14:28
最后一段描述“简而言之，“称量范围”比目标称量值多一位，用四舍六入五留双的法则，可修约成目标值的最小值为其称量值的下限，可修约成目标值的最大值为其称量值的上限。“精密称定”需要在实际的使用环境中用砝码去测试后计算，才可以得到该天平满足“精密称定“的最小称样量。” 我对“称量范围”的解释可以理解。但对“称量精度”的解释，我理解您说的意思是：需要将“精密称定（1%。）”要求带入到公式中进行待使用天平（个人理解这里的待使用天平可以是任何精度的）最小称样量的确定，如果“称量范围”大于这个确定最小称样量，那么在这个天平上称量的在满足“称量范围”的称量值就都满足了“精密称定”的要求，不知道这样理解是否正确？
作者: 永春膏药-小戴 时间: 2021-12-31 14:44
引申一个问题，天平的日常测试需不需要最小称样量这个点。
作者: Christine玉 时间: 2021-12-31 15:50
我认为需要覆盖使用的上下限
作者: 永春膏药-小戴 时间: 2021-12-31 16:07
理由？或者说依据来源。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-1 13:16
基本正确，精密称定要求的准确度是0.1%哦（不是1%）。
另外，为了避免误解，再进行一个举例：
如果测得了一台十万分之一的天平，最小可进行精密称样量为20mg，那么20mg以下在该台天平上称量，则不满足精密称定的要求。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-1 13:47
因需定期使用砝码测试天平的线性，因此理论上来不用含盖上下限，但是根据目前审计现状的可授受度，建议先保持上下限。
作者: 永春膏药-小戴 时间: 2022-1-3 07:31
根本原因是审计的不专业，事实上百万分之一的电子天平如果日常测试最小称量点（按2mg）计算，现有的E1级砝码不满足不确定度的要求。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-3 20:07
对于审计的不专业，也许国内出个指南出来，就更好的形成共识。
砝码我喜欢用MPE值去算（当然国内检定规程用的是扩展不确度），如果按国内的规程且e=10d去计算的话，十万分之一的天平都有部分要用到E1砝码，但现实中E1砝码企业买不到，且检定的费用非常的高。百万分之一的天平没有符合要求的砝码可用；不过现在十万分之一的天平有看到过如果e小于1mg，则标注e=1mg.
如果是按USP的走，虽然同样要求砝码是三分之一，但是允许的误差标准与国内的不同，所以对砝码的要求就不相同。
作者: 永春膏药-小戴 时间: 2022-1-4 07:41
你可以再计算一下，如果真要保留最小称样量作为日常测试的点（百万分之一），砝码与法规将互斥。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-4 12:40
是的，我上面说了，百万分之一的没有满足要求的砝码可用。
作者: 门门 时间: 2022-1-4 12:41
本帖最后由 门门 于 2022-1-4 12:48 编辑
这是看过的所有答案里 让我最能接受的了！
但从前年发现自己根本不会用天平开始，用了两年的时间思考和实践，至今还有两个情况存在疑问（或者是未见共识吧），望与楼主一起吹毛求疵一下：
1天平的最后一位显示 是否准确？（我的答案是电子天平准确，这个不需要共识了，电子天平的原理和很多参数查资料自学即可，例如准确度，分度值，可读性，灵敏度等等很多内容，自己看不明白的我也肯定解释不明白了）
2这个情况比比较复杂，涉及到纯粹人为的定义和实际情况了，举例来说吧。
2.1药典凡例二十八 （1）里有个精确度 可根据有效数位来确定，称取 2.0系指称取重量可为，1.95-2.05g，称取2g系指1.5-2.5g，2.00g系指1.995-2.005g
2.2还有 精密称定 ，称定的概念，还有约的概念
我的问题是，精确度 是啥意思，与准确度和精密度的关系是啥？
我个人认为 有句话是一句病句"称取0.50g，精密称定"
（但我接受你写的例子，因为实际就是有这样的事情，如果大家都共识了，倒是可以不考虑语文的事）
正确说法应该是
取约0.5g，精密称定，实际的结果要是这样0.4500-0.5500g（注意不是0.4501-0.5499g）；
或者就是称取0.50g ，实际的结果是 0.495-0.505g（如果愿意多称一位两位那是提高精确度，比如0.49500-0.50500当然不是错）
作者: 永春膏药-小戴 时间: 2022-1-4 13:05
是啊，说以日常测试不应该从最小称样量开始，问题审计员确实有挑战的风险。
作者: 桃源のLittle 时间: 2022-1-4 15:12
有那么多同僚，不明白“约”、“精密称定”和小数点后“0”的意思吗
作者: 小龙1234 时间: 2022-1-4 15:47
非常感谢！
作者: 门门 时间: 2022-1-4 17:53
本帖最后由 门门 于 2022-1-4 18:05 编辑
桃源のLittle 发表于 2022-1-4 15:12
有那么多同僚，不明白“约”、“精密称定”和小数点后“0”的意思吗
约 应该都了解 ±10%，
精密称定 看用哪国的定义了 还真没几个人完全了解的。
至于小数点后的0？搞化学的人 数学水平普遍差（差到什么程度呢？跟数学，物理的领域根本没法比），所以还真不乐观，我去年问了自己一句，有效数字学明白了吗？ 答案是没学明白。
化学就是给理科差生一个能吃口饭的学科，但凡在物理 数学领域有点儿本事，不会搞应用化学（理论化学例外），也有例外 那得有多么热爱化学啊！
往顶层看，搞化学的连诺贝尔化学奖都拿不到几个（参考看看历届诺贝尔化学奖情况，而且诺贝尔为啥不设数学奖呢，我看是其实是给同行业留点儿面子）；往底层看，搞化学的初中数学都考不过现在的初中平均水平，小学数学一堆硕士博士都算不明白（参考各种辅导小孩作业的事）。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-4 19:10
1、天平的最后一位显示是否准确？————通常最后一位是欠准确数值，对于天平取后一位是否也是欠准确的，我不确定，从使用角度来说，不影响。
2、我的问题是，精确度 是啥意思，与准确度和精密度的关系是啥？ ————帖子的正文件我解释了。
3、我个人认为 有句话是一句病句"称取0.50g，精密称定"————这一句话并不是语病，“称取0.50g”说的是称值范围，“精密称定”说的是天平的准确度，帖子正文可以再看一下。
4、取约0.5g，精密称定，实际的结果要是这样0.4500-0.5500g（注意不是0.4501-0.5499g）；——————我的理解不是这样，约指的正负10%的范围，可以再看一下药典凡例的要求。同时建议再读一下帖子正文。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-4 19:10
哈哈，药典学习，任重道远
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-4 19:11
不客气，但愿解决了你的问题。
作者: 暗夜精灵 时间: 2022-1-4 20:55
这是看过的所有答案里 让我最能接受的了！
作者: g346709338 时间: 2022-1-5 08:34
作者: 门门 时间: 2022-1-5 08:37
本帖最后由 门门 于 2022-1-5 08:40 编辑
红豆杉南国 发表于 2022-1-4 19:10
1、天平的最后一位显示是否准确？————通常最后一位是欠准确数值，对于天平取后一位是否也是欠准确的 ...
你说0.5或0.50这种， 药典所说的 称取 精确度仅是表示称量范围。
从语文和数学的角度，我还是认为精确度就是包括了精密度和准确度，所以把 称取 与精密称定放一起说是病句。如果化学或者药学普遍认为 这仅是在提出称量范围 那我也只能接受。
再说一下取约0.5克，精密称定，
±10%范围是0.45-0.55g，
精密称定按2010的操作规程是要用要感量0.1mg的天平，按2019算吧一般也是要用万分之一天平，所以实际称出来的数值会是0.4500-0.5500g
作者: qinglang2000 时间: 2022-1-5 11:42
这部片文章很好！值得好好思考一下！感谢楼主的分享学习。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-5 12:55
是的，但是我认为最好不要表述成0.4500~0.5500g,这样很容易让人与天平的精度去混淆概念
你说有点类似EP药典，当然如果说起EP药典的话，他与USP与CP的体系又不相同。说起各国的 称量，又是一个有意思的话题。
作者: 隐身守候 时间: 2022-1-5 16:19
过来学习，非常感谢
作者: 心海蓝 时间: 2022-1-5 17:54
历版药典凡例都有精密称定的概念：“系指称取重量应准确至所取重量的千分之一”，这句话说的非常明白，不因为是取“约5g”,或者是“约0.005g”,就去小数点后准确到几位，“门门”说的比较明白，就是简单的数学计算的事，5g的1/1000是0.005g，那么最后一位修约后肯定是5就行，而不会是“0”或者“1”
作者: 门门 时间: 2022-1-5 19:04
本帖最后由 门门 于 2022-1-5 19:25 编辑
心海蓝 发表于 2022-1-5 17:54
历版药典凡例都有精密称定的概念：“系指称取重量应准确至所取重量的千分之一”，这句话说的非常明白，不因 ...
嗯，差不多是的。其实我跟楼主意思其实一致，仅有一点儿概念上的不共识。准确度和精密度实际应用中其实是不分家的！
突然想到一个易理解的方式。
用古老的托盘天平来解释天平的使用，有助于理解~
用中国药典精密称定举例。
0.5g的千分之一是0.0005g，
假如是托盘天平啊，就是取约0.5g，精密称定的时候，必须要有0.0005g的砝码，如果有5个0.0001g的砝码或者滑动尺上有0.0005g的刻度，自然也是没问题， 这就叫做准确（我们认为经过校验合格的砝码或刻度尺码是准确的）。
如果最小的砝码或刻度只是0.0005g，那么0.4995的最后一位是准确的，但0.4996的最后一位6不准确，如果最小砝码或刻度是0.0001g，那么0.4996的6就准确了。
这也可以易解释电子天平最后一位是准确的了（其实不完全对哈，仅为了易解释），因为电子天平你看到的最后一位非常准确，是因为后面还有几位你看不到的（就好像有0.000001g的砝码存在，0可以越多的电子天平越贵）
为啥说不完全对呢，还用古老的砝码说明，想想校验过的砝码认为准确就真准确了吗？也是有误差的，根本不存在绝对的准确，即真实值仅是定义！还需要用精密度再来尽力减少这个误差，我们只能得到多次测量的测量值 尽力去接近真实值。
作者: 门门 时间: 2022-1-5 20:51
门门 发表于 2022-1-5 19:04
嗯，差不多是的。其实我跟楼主意思其实一致，仅有一点儿概念上的不共识。准确度和精密度实际应用中其实 ...
最后一句说错了。应是 还需要用精密度来 反映一下 到底准确到什么程度了。
所以按2010操作规程 或药典直意 10mg是十万分之一天平的最小称量量， 但按2019操作规程和USP 十万分之一天平的最小称量量大概率低不到10mg，而且吹毛求疵地说 不同的人或不同环境甚至不同心情下能最小称多少 其实也会不一样。
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-1-5 22:59
再说个简单的例子：
A去超市买猪肉说，给我切1公斤，结果卖肉人B切出了1.6公斤，A说我不要，你不在我说的1公斤范围内（即0.6-1.4公斤内），B说，我再切掉点；又切掉了0.2公斤，这是这块肉1.4公斤。这符合A说1公斤的范围了。A接受，高高兴兴的拿回家准备做顿红烧肉；这就是称量范围。
到家后，A的妻子说，1.4公斤这么少，少秤了吧。在家一秤，发现才1.3公斤。A去找B理论。都争执不下，去打官司，法院校验了B的秤，发现1.3公斤的砝码放上去是1.4公斤，A认为这个秤的误差太大了（这就是准确度），他吃亏了，不接受，要求赔付猪肉的损失费。
B的经过这一次教训之后，想把猪肉称的准确度误差控制在客户可接受的误差，比如1%的误差，后来测试后发现这个秤称15公斤的猪肉时，可以控制在1%的误差。B为了方便，重新买了一个更精密的秤，可以满足要求，但称15公斤以上是，原来的秤还是可以用。
作者: ゐ尔〆あそばゐ 时间: 2022-1-6 08:51
👍👍👍👍👍👍👍👍👍👍👍
作者: 木小山 时间: 2022-1-7 09:35
谢谢分享
作者: 种花家的兔子 时间: 2022-3-25 08:59
楼主貌似理解的有偏差，药典凡例“试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数
位来确定”，个人觉得只是为了说明“测量误差”与“确定有效数位”之间的关系，以表明对于称量准确度的要求，并不是为了指导取多少克该称多少范围
作者: 768538178 时间: 2022-6-24 15:13
写的很好，只是回到问题本上来说，称取0.1g,那就是0.06g-0.14g，这个0.08g的范围相对于0.1个是不是有些大了，即便天平精度再高，这个怎么理解
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-6-25 15:20
再回到问题本质的本质，你说的是分析方法设计的问题，如果取0.1g ，如果这么宽的范围有问题（取决于什么检测，什么目的），那么就不应该写“取0.1g”，而是应该写“取约0.1g”，加了一个“约”指的范围就是目标值的正负10%
作者: 红豆杉南国 时间: 2022-6-25 15:22
建议翻一下药典原文举例
作者: 442336652 时间: 2023-3-14 10:15
我想求一组配方值的称量范围，还是不太懂
作者: 请你吃糯米饭 时间: 2024-6-27 15:55
想请问一下取供试品约30mg，精密称定，那么称量范围应该是27.0mg-33.0mg么？
如果是取供试品30mg，精密称定，那么称量范围就应该是29.5mg-30.5mg么？
作者: 红豆杉南国 时间: 2024-11-29 21:11
对的，不过要考虑四舍六入五留双：
所以：如果是取供试品30mg，精密称定，那么称量范围就应该是29.5mg-30.4mg么？
作者: 请你吃糯米饭 时间: 2024-12-2 10:27
感谢红豆老师的解答
作者: 千里宋人头 时间: 2025-3-25 15:54
2022版本JJG 1036引入了最小称量的概念，但是计算方式不科学。
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