AbMole小讲堂丨Camptothecin（喜树碱）：探索DNA损伤的工具化合物 - 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者

拓扑异构酶I在DNA复制过程中主要负责解开DNA 的超螺旋结构，它可通过“切割-旋转-连接”的形式消除DNA复制过程中解旋酶导致的正超螺旋张力，这有助于复制叉的顺利前进。而Camptothecin （喜树碱，Campathecin，AbMole，M2199）能够与拓扑异构酶I和DNA形成稳定的三元复合，阻止了DNA断裂后的重新连接，并导致DNA复制叉停滞和单链断裂积累，从而触发细胞周期阻滞和程序性死亡[26]。Camptothecin存在广谱的肿瘤抑制活性，可作用于非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌细胞（HCT-116）、胃癌细胞（BGC803）、肝癌细胞（HepG2）、乳腺癌（MDA-MB-231）、胰腺癌（PANC-1）等多种肿瘤的增殖抑制[27-29]，并在移植瘤小鼠中抑制肿瘤进展。Camptothecin（喜树碱）在DNA损伤修复研究中也具有重要的应用价值，Camptothecin 常被用作诱导 DNA 损伤的工具化合物，当细胞暴露于Camptothecin（Campathecin）后，DNA 损伤应答通路被激活，包括 ATM/ATR 激酶的活化、p53 蛋白的积累以及 DNA 修复相关基因的表达上调[30]。Camptothecin也可用于病毒相关的研究，例如喜树碱对禽腺病毒血清型4（FAdV-4）感染具有显著抑制作用。在感染FAdV-4的肝细胞（LMH）中，喜树碱以剂量依赖方式显著减少病毒复制，表现为病毒滴度、病毒拷贝数和病毒相关蛋白表达的降低。以Camptothecin作为骨架分子，科学家们还开发了一系列的喜树碱衍生物，包括Irinotecan（AbMole，M4465）和Topotecan（AbMole，M2144）等。其中Irinotecan是在原有的分子结构域中引入了水溶性酯基侧链改善药代动力学特性；而Topotecan则是引入了入羟基和二甲基氨基甲基，进一步增强水溶性。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

日本庆应义塾大学的科研人员在上述文章中探讨了喜树碱（CPT）衍生物FL118对BCR-ABL抑制剂耐受的慢性髓系白血病（CML）的抑制作用。研究发现BCR-ABL通过激活STAT5信号通路诱导RNA解旋酶DDX5表达，DDX5进一步上调抗凋亡蛋白BIRC5（survivin），以促进CML细胞增殖和存活。而FL118可以通过抑制拓扑异构酶I和通过泛素-蛋白酶体途径降解DDX5，减少BIRC5表达并激活caspase-3，诱导细胞凋亡。最终克服了CML对Imatinib的耐受性。在上述实验中，科研人员使用了由AbMole提供的Camptothecin（喜树碱，Campathecin，AbMole，M2199）和FL118（AbMole，M10394），其中Camptothecin作为阳性对照使用，用于评估FL118的效果和探索肿瘤抑制机理。