GMP问答(中成药篇) - 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者

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广东省药品审评检查沟通咨询问答500问

第三篇中成药类

Q201.含有咖啡因的某中成药，是否禁忌症应该写运动员慎用字样？

A201：根据原国家食品药品监督管理总局关于《药品说明书和标签管理规定》有关问题解释的通知（国食药监注[2007]49号）中第十二条要求，根据《反兴奋剂条例》，药品中含有兴奋剂目录所列禁用物质的，其说明书或者标签应当注明“运动员慎用”字样。

Q202.《中药注册管理专门规定》2023年7月1日开始执行第七十五条中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。在2026年6月30日之前再注册的品种，【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项仍为“尚不明确”的，是否影响再注册？

A202：根据国家药监局关于发布《中药注册管理专门规定》的公告（2023年第20号）的要求，《中药注册专门管理规定》自2023年7月1日起施行。

规定第七十五条要求，持有人应当加强对药品全生命周期的管理，加强对安全性风险的监测、评价和分析，应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】进行完善。中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。请持有人按照相关要求完善说明书内容。

Q203.变更中西复方制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

A203：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂关联审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）及出入厂检验报告等。

Q204.变更中西复方制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

A204：同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，可以对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

Q205.变更中西复方制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

A205：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

Q206.我公司搽剂原是玻璃瓶+聚丙烯塑料盖包装，现拟增加以下包装：1.玻璃瓶+滚珠头包装；2.高密度聚乙烯瓶+聚丙烯喷雾头包装。

A206：问题1：持有人提出的上述变更情形符合“《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》八、变更包装材料和容器（二）中等变更（1）变更液体/半固体制剂（注射剂、眼用制剂、吸入制剂除外）的包装材料和容器的材质和/或类型。如：口服液体药用聚丙烯瓶变更为口服液体药用聚酯瓶等。”，持有人应关注新增包装瓶嘴设计对装量、密封性等的影响以及在CDE的登记状态，确保变更前后质量可控。

问题2：请持有人综合评估变更后产品剂型与原剂型的一致性。涉及剂型变更的，属于补充申请事项。

Q207.本公司为已取得药品生产许可证的企业，现有品种某颗粒拟变更填充剂种类，由乳糖变更为糊精，用量不变。我司评估，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（试行），此项变更属“五、变更制剂处方中的辅料”的微小变更。现有以下问题：

1.某颗粒为OTC品种，本次微小变更需要同时修订说明书【成份】项内容，请问因微小变更而修订说明书【成份】项是否需要备案？

2.如不需要备案，说明书上的修订日期应如何确定？

A207：持有人应建立药品上市后变更控制体系，对药品说明书、标签变更属于微小变更事项的，应按照体系要求对药品说明书和标签进行修订，修订日期以企业内部变更管理批准的日期为准，相关变更纳入年度报告。

Q208.某中成药的包装标签，删除商标，是否需要备案？

A208：不需要。

Q209.某中成药变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

A209：不需要。中药上市后变更的申报资料要求均明确规定，提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，所以产品变更有效期，同时包括了对说明书和包装标签的修订，故无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订。

Q210.某中成药的包装标签，调整大小、更换背景颜色，是否需要备案？

A210：不需要。但调整或更换后的药品包装标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）相关要求。

Q211、某中成药拟进行以下变更：1、包装容器原为“口服液体药用聚酯瓶”，变更为“聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜、袋”；

2、包装规格原为“每瓶装100g”，变更为“每袋装12.5g”。该品种原包装规格生产批量为50kg，变更后验证（申报）的批量拟定为50kg，是否可接受？或者定为400kg批量，其中9/10包装原包材原规格，1/10包装新包材新规格，是否可以？

该品种贮存条件为阴凉，变更后拟按25℃±2℃做长期稳定性研究是否可接受？变更前包材为半透性容器，故变更前的稳定性条件为低湿条件（25℃±2℃，湿度40%±5%），变更后按（25℃±2℃，湿度60%±10%）进行稳定性，上述稳定性条件不同，是否可以作为变更前后稳定性数据对比？

A211：（1）变更直接接触药品的包装材料和容器同时关联包装规格的变更，持有人应按照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》的相关要求开展研究验证工作。本品用法用量中每次的服用量为“25g”，拟变更包装规格为“每袋装12.5g”，应结合临床用法用量充分评估包装规格变更的必要性和合理性。

另，本品的规格为“每瓶装100g”，规格项的变更和规范应申报国家药品监督管理部门审批的补充申请事项。

（2）研究用药品一般应采用能代表生产实际情况的样品，生产工艺验证工作需采用生产规模的样品，持有人应结合验证目的，并综合考虑评估批量是否满足研究用药品的要求。

（3）稳定性研究的试验条件可参照中国药典四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》及国家局药审中心发布的《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》选择，变更研究中对比变更前后药品的稳定性情况，以评估变更对药品稳定性的影响。

Q212.在进行某丸剂复产研究过程中，遇到了一些问题：（1）该品种拟涉及的变更有：①制备软材工序在药材粉中加入羧甲基淀粉钠作为崩解剂（是否属于中等变更？）

②制丸工序：由原来的泛制法变更为机制法（微小变更）

③包衣工序：拟变更稀释剂滑石粉的用量，由原来的10g变更为5g（微小变更）

④打光工序：抛光材料由纯化水变更为5%炼蜜水（微小变更）。请问是否同意以上变更与复产同步进行？或是必须先进行变更再进行复产？

（2）如果能同步进行复产和上述变更，那么用于进行质量对比的“变更前样品”是否可选取市面上其它厂家生产的、日期相近的样品？

A212：持有人应基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则》开展相关研究及评估工作，对于关联变更，研究工作应按照指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究，总体按照技术要求较高的变更类别进行研究。对于缺乏变更前样品的情况，可与变更前的各项质量数据进行对比分析，同时变更前的各项质量数据必须具有可分析对比性。

Q213.有一个中成药，剂型为糖衣片，想将该品种变更为薄膜衣片，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》的要求，有如下疑问想咨询：

1、变更指导原则中的五、变更制剂处方中的辅料-中等变更所需研究验证资料中的“3制剂处方研究资料”这一块主要是要求研究哪方面的资料，因为这个糖衣变薄膜衣的事项只是将糖衣辅料变更为薄膜包衣预混剂，不涉及其他物料的变化。

2、该法定标准为部颁标准，检验项目只有性状、理化鉴别、薄层鉴别，无其他项目，那公司在开展糖衣、薄膜衣的稳定性研究对比时，是否可以按照这个法定标准开展研究。

A213：（1）依据《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（试行），糖衣片变更为薄膜衣片属于五、变更制剂处方中的辅料（二）中等变更“糖衣片变更为胃溶型薄膜包衣片”的情形。申请人需结合品种实际情况进行变更的全面分析评估，如关联规格的变化（包括规格实际发生变更或规范规格表述等），则属重大变更，需报国家药审中心。

（2）变更涉及的制剂处方研究资料，应结合产品的特性和分析评估情况开展，例如包衣材料的种类选择、用量筛选等，包衣工艺变化对产品的影响等，进行变更前后的工艺、质量、稳定性等对比研究。

（3）质量对比研究是变更研究工作的重要考量，应结合变更分析评估结果，聚焦变更引起的关键质量属性开展变更前后对比研究，如果药品标准不能较好地反映药品质量，对于药品质量的可控性低，仅依据药品标准进行变更前后药品质量对比研究难以评估变更影响的，应开展质量及药品标准研究工作，根据药品特点采用合适的评价指标及检测方法，如：浸出物、指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查、生物活性测定等，进行质量对比研究。

Q214.《国家药监局关于修订天麻制剂、复方石韦胶囊（颗粒、咀嚼片）和喘舒片等药品说明书的公告》（2025年第6号）的附件2《天麻胶囊、天麻片说明书修订要求》，[警示语]项应当包括“本品含附子（黑顺片），运动员慎用”，某公司天麻片执行标准为“部颁标准中药成方制剂第四册WS3-B-0694-92”，其处方成份的附子为“附子（制）”，非“附子（黑顺片）”，根据公司历史工艺，所用的“附子（制）”亦非黑顺片。此外，天麻片现行说明书的[警示语]为“本品含附子（制）”。

若按国家局公告修订说明书的警示语，修订后的说明书的警示语的“附子（黑顺片）”与说明书处方中的“附子（制）”不一致，此情况该如何处理？

A214：根据2025年第6号公告，天麻制剂（包括片剂、胶囊剂和丸剂）的药品上市许可持有人应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照要求修订说明书（见2025年第6号公告附件），并于2025年4月7日前报省级药品监督管理部门备案。如对该公告有疑问，建议咨询国家药监局评价中心。

此外，中药说明书修订公告在国家药监局官网发布前，国家药监局评价中心一般会征求相关药品持有人意见，请留意并及时按要求反馈意见或建议。

Q215.一中成药颗粒剂，拟更换颗粒分装设备（热封参数可能会有调整），变更后复合膜袋形状尺寸改变（包材材质及供应商不变），由长方形袋变成长条形袋。请问：此变更是否可按《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中“本技术原则中未规定的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状的变更”情形，评估为微小变更，在年报中体现？谢谢。

A215:申请人应对变更及其关联的变化情况进行全面分析评估。若变更仅涉及直接接触的包装材料形状尺寸改变，且不涉及包装规格及其他变更等，并经持有人全面分析评估对产品质量无影响，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，一般为变更包装材料和容器的微小变更情形（2）“本技术原则中未规定的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状的变更“。如有关联其他工艺变更，还需通过研究验证结果综合评估变更类别。

Q216.对于说明书上规定有阴凉贮存的中药口服液品种（钠钙玻璃），其温度不是影响产品质量的关键因素，像这类阴凉储存的药品其运输要求是怎样规定的，企业如何合规合理的实施药品的运输过程？

A216：按照GMP确认与验证附录的第七章进行运输确认，对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，包括运输方式和途径，长途运输还应当考虑季节变化的因素。根据运输确认的结果来明确运输要求。

Q217.中药制剂生产企业，前期一直是通过中药饮片厂购进中药饮片直接投料，近期公司计划采购中药材（公司有前处理生产线，并经过认证）经前处理加工后进行投料，想咨询一下，从具有GSP的中药材、中药饮片经营公司采购中药材，除了审核该经营公司自身的资质以外，是否需要索取每批次购进中药材的检验报告，另外该经营公司的上线是农业合作社或中药材种植公司，是否需要审核这些农业合作社或种植公司的合法资质，审核他们购销品种的范围（有的农业合作社跨地区收购倒卖），或是只需要关注审核该经营公司，不对他的上线（合作社等）作出任何审核要求！

A217：GMP要求中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。中药制剂厂采购药材可以从农户个人、合作社或公司采购，从个人手中采购的药材应复印身份证存档，无论从哪里采购，中成药生产企业应审计到药材产地，最好能够对其种质是否经过鉴定、是否施用了农药化肥等农业投入品，采收时间、晾晒场地、加工用水等进行审计。

如商业公司对中药材来源审计清楚、记录清晰明确，可以采用。没有规定经营公司必须提供检验报告，中药制剂厂应对入厂中药材进行全项检验。

Q218.中成药提取前处理车间生产批号的管理是否必须按照饮片附录要求的一批对一批，还是可以混多批原药材为一批形成一个提取前处理批次。即领取10吨原药材进行处理，但仓库该单一批号物料数量不足10吨，所以再发接下来的批次的原药材补足不足的部分是否可行？

A218：提取使用的中药材可以混批使用。在混批使用前建议应有适当的检测和研究，通常很多中药材随着生长条件的差异会有不同，因此对于混批的投料应制定一个科学合理的原则，避免混批后提取物含量有过大的变化。

Q219.中药制剂生产企业需要对购进的原料中药材进行稳定性考察吗？

A219：根据现行GMP中药制剂附录第三十九条规定“应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限”的要求，中药制剂生产企业对购进的中药材应有适当的稳定性考察数据，以确定其贮存条件和贮存期限。

Q220.中药提取中醇沉使用的酒精，需由95配制成60，配制使用的水，应该是纯化水还是饮用水？

A220：GMP第九十六条规定，制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。中药制剂附录第三十一条规定，中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。应根据所述品种性质，剂型不同，采用不同纯净级别的水，尽量减少由其引入的杂质，以免对成品产生影响。

Q221.一制剂品种，制法中要求事先将中药材提取挥发油。然后，在制剂中加入规定量的挥发油。但实际生产中，有时会出现从中药材（符合《中国药典》2020版一部规定）中提取的挥发油的量，达不到制剂中的处方量。请问：在从符合《中国药典》规定的中药材中，提取挥发油的量达不到规定量时，是否可以购买符合药用标准的成品挥发油，补充到处方规定量用于制剂生产？

A221：不能，请按注册工艺执行。

Q222.一中药注射剂品种，注册以及工艺规程都是按照批处方量的生产工艺流程从中药材前处理写到注射剂产品包装，并没有特别说明提取一批用于多批制剂。提取包括浸渍和浓缩两个工序，浸渍液储存时限有半年，浓缩液冷藏储存时限只有3天，而且浸渍的设备用于单批制剂太大，想先进行提取工艺验证后再按照验证的浸渍批量浸渍一批用于多批制剂生产，请问这样是否可行？还要做哪些工作？

A222：请按照《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》相关要求执行。

Q223.GMP中药饮片附录第三十六条：中药材、中药饮片应制定复验期，并按期复验，遇影响质量的异常情况须及时复验。但是GMP中药制剂附录第三十八条：对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件，规定贮存期限和复验期。请问中成药企业必须对使用的每种药材和中药饮片规定贮存期限吗？

A223：中成药企业应充分考虑不同类别、不同成分的中药材、中药饮片受长期储存的影响，对使用的每种药材和中药饮片规定贮存期限和复验期，以及合理的复验项目。

Q224.中药制剂中使用到的外购提取物，如果该提取物是目前市售有批准文号（如散剂、原料药）的，中药制剂生产企业能否直接按照原料管理使用，还是必须使用经中药提取物备案的供应商提供的中药提取物？

A224：请按照《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》执行。

Q225.某公司中成药橡胶膏剂品种的包装为复合袋包装，复合袋为三层，外中内层材质分别为聚丙烯/镀铝聚酯/聚乙烯，拟新增聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯材质复合袋（外层材质发生了变化，中层和内层材质没有变化），这种情况是否属于内包材变更？属于中等还是微小变更？

A225：根据持有人叙述的变更情况，请进一步评估新增复合膜是否降低药品包装材料和容器的保护作用，如不降低，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（试行）八、变更包装材料和容器（一）微小变更中“（1）本技术指导原则中未规定的非无菌固体制剂包装材料和容器的材质和/或类型的变更。变更后的包装材料和容器已在具有相同给药途径的已上市药品中使用，并且具有相同或更好适用性能”的情形，开展对应研究验证工作，研究验证结果显示对药品质量无影响的，可按微小变更纳入年度报告管理。

Q226.某药品标准中规定蛇床子等三味药材加乙醇加热回流提取，未明确蛇床子是否粉碎，但经实验证明，蛇床子粉碎后提取含量一般高于未粉碎处理的，请问，蛇床子可否粉碎后再提取，这样处理不属于工艺变更？中药提取的标准中未明确包煎处理的，可否进行包煎？

A226：未明确工艺的，请根据经验、历史沿革处理，有研发阶段的按研发状态处理。老品种应尽早明确工艺。

Q227.中药提取浓缩后分次出膏，每次出膏前进行相对密度检测，再经总混罐混合后进行带式干燥成干膏粉。请问总混后的浓缩浸膏还需要进行相对密度检测吗？

A227：不论检测或者计算出来，总之总混后的相对密度应有数据，并且需要充分验证。

Q228.中药制剂产品，工艺是从原药材的前处理开始，经过净选，切制，提取浓缩，干燥、粉碎，混合（提取车间：提取物的预混合）；制剂部分工序有制粒、总混、填充、铝塑、外包装；那么制剂产品的生产日期如何确定？是以制剂部分的混合日期算起吗？

A228：生产日期原则上应从发生物理变化之日起，按照GMP第一百八十六条执行。

Q229.中药口服液（10ml）生产使用的低硼硅玻璃瓶，经过洗瓶机清洗（循环水冲洗2次、纯化水冲洗2次后，再经压缩空气吹干2次），瓶内的残留水在200-400mg，一层水膜，无积水。按10ml口服液计，增加0.2-0.4经评估、验证，对产品质量影响小；未干燥瓶微生物残留0-1cfu/支，最终有灭菌，所以微生物不影响产品质量。请问老师:清洗吹干的瓶子经层流保护传送至洁净区灌装用，不再干燥，从法规方面是否符合GMP要求。

A229：按企业的数据和风险分析报告采取相应的措施即可。

Q230.中药提取用乙醇使用的是食用级的，检验用标准为食用酒精GB标准。请问用食用酒精GB标准可以吗？

A230：中药是口服？注射？外用？口服可以使用食用级的酒精，药典的乙醇是95%含量的，所使用的酒精含量是多少？请自行比较各种标准的不同，制定出严格的企业内控标准。

Q231.一中药口服液，提取批量按60万支批处方量投料，制剂批量为80万支，制剂生产需将一批60万支提取膏和另一批60万支提取膏中的三分之一（即把60万支提取膏分出20万支）投入该批制剂中；请问这样可行吗？

A231：国家食品药品监督管理局药化监管司所发文件中规定：中药提取物与制剂应批批对应，具体解释归发文单位，具体请咨询发文单位。

Q232.逍遥丸（浓缩丸）【处方】“柴胡100g、当归100g、白芍100g、炒白术100g、茯苓100g、炙甘草80g、薄荷20g”。处方中有6味药材，没有生姜。而【制法】“以上七味，柴胡、当归50g、薄荷与生姜100g提取挥发油...”制法中包括生姜一共7味药材。根据逍遥丸（浓缩丸）【规格】每8丸相当于饮片3g，请问，饮片3g是按照处方中6味药材（不含生姜）进行计算投料，还是按照制法中包括生姜在内7味药材进行计算投料。这个生姜算作处方药材还是相当于辅料？

A232：按照处方中7味药材（不含生姜）进行计算投料。处方里没有的就不属于处方药材。

Q233.请问作为中药制剂企业，GMP附录《中药制剂》规定每种经过前处理后的中药材需建立质量标准和检验方法。企业在中药材验收时已经按照饮片的标准设定控制指标，前处理过程的验证中显示关键指标（比如含量、浸出物、杂质）处理后的药材达到饮片标准。那么是否企业可直接取消前处理后的中药材质量标准？（因为经验证，前处理后的药材已经符合饮片标准）若不可取消，则前处理后的中药材质量标准如何设定？

A233：作为中药制剂企业，GMP附录《中药制剂》规定每种经过前处理后的中药材需建立质量标准和检验方法，但没说进行与原药材相同的全项检测。中药材应做全项检测，但处理后的饮片，可就处理过程中可能发生变化的关键项进行检测。

Q234.一家中药口服制剂企业。请问在中药提取工艺中，中药材的前处理过程清洗这一步骤可否直接在提取罐内用吊篮清洗？

A234：请按工艺规程生产,涉及工艺变更问题请按照变更指导原则进行研究。

Q235.硬胶囊剂的中药品种，标准中制法项下规定了制成总量为1000粒，规格项下规定每粒0.3克，理论出粉就应该是300克。制法中没有写明可以加辅料，请问老师如果实际生产中出粉为270克（经过多次实验，收粉在270-290克），是加适量辅料补齐到300克充填1000粒？还是直接按0.3克充填900粒？如果含有直接粉碎入药的毒性药材，充填900粒会不会存在投料过量的问题？

A235：投料量问题应由企业的历史研究资料和试验数据决定，应充分考虑生产中的理论产量与物料平衡的问题。

理论产量是指设定投入总量在生产过程中无任何损耗，全数转化为产品量。而进行物料平衡检查是国际通行的要求，我国GMP第一百八十七条规定“每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。

如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。”也就是说应对理论产量与实际产量进行比较，允许适当的正常偏差。如有显著差异，必须查明原因，得出合理解释，方可按正常产品处理。

Q236.在中药生产过程中生产工艺流程是否必须与药典标准一致吗？比如能否使用热回流提取代替煎煮提取；能否将浸膏与干粉混合制粒调整为将浸膏干燥成浸膏粉后与干粉混合制粒；以上变更已再注册备案，企业能否按此执行？检查员会不会与药典比较提出疑义？

A236：药典只有简单的制法，并无工艺。工艺按当初批文生产，如有变更，请参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》要求进行变更。

Q237.请问中药制剂企业能否从没有GSP证的药材经营企业购买中药材用于生产。

A237：中药制剂企业并无规定必须从有经营许可证及GSP证书的企业购买中药材。也可直接从农民手中收购，必须进行供应商审计。

Q238.中药口服制剂产品的批量问题，如工艺规程定10万袋，而实际生产过程中，因为中药饮片在库时因失水分，会减少，不够与制剂批量（10万袋）正好对应的煮提批量，会少一些，投料煮提就不能是正好的批量数，为了这个固定的批量，就要再补充采购量，又要检验，耗费人力物力，这时候，是否可以适当缩小批量投料即可，但有时检查认为，批量应是固定的，不能少，也不能多。这种情况对于每年生产批次量少的品种，是现实问题。这时候是否可以经评估规定可以在10万袋批量的负1的范围下投料，当然，一个中药制剂处方有10多味药，失水分的通常也就2-3种，这时候会对处方中所有品种同比例减少。而少1的量，如果做验证来确定，通常也不易得到明确不同的结论。

A238：中药生产有其特殊性，批量可以是一个范围，但尽量相对固定，按处方比例投料，不可随意调大小，验证时应包括最大及最小量等。

Q239.一中药品种，药典规定三次提取后，过滤、混合、浓缩，收膏。是否可以待第一次提取结束后，就开始浓缩，并且第二次提取、第三次提取依次打入浓缩器中，与第一次提取液一起浓缩，收膏。

A239：在没有研究的前提下建议继续维持合并三次滤液进行浓缩，若改变应进行充分的研究工作。

Q240.化药注射剂年内几乎不生产，经过清洁验证后能否阶段性生产中药注射剂？

A240：目前没有明确的规定要求化药注射剂与中药注射剂要建立分别独立的生产线，但我们还是提倡直接接触药品的设备管道专用，若共用生产线并采用阶段式生产方式，除进行必要的清洁验证外，请考虑中药注射液的相关成分（包括微量成分）与化药的反应生成物。

Q241.中成药有提取和制剂两部分，在药品注册生产现场检查时，是否需要提取批量与制剂批量必须保持一致？

A241：中成药注册生产现场检查，对于提取批量与制剂批量控制是严格根据企业注册资料实施现场检查的，企业提取每批投料量、每批成品批量均应在注册资料中明确规定。

Q242、附录五：中药制剂第十三条浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。问题：中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施。对厂房的要求是能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，那么厂房按洁净区建设，应当是怎么进行建设？是需要安装初效、中效、高效过滤器吗？这里要求的密闭如何处理？

A242：这里的密闭与通风、除尘不矛盾，通风不是指开窗开门通风。可采用通风橱、捕吸尘器、空调直排等方式进行。GMP是规范，是需要达到的目的，采用什么方法由企业自行研究制定。D级一般初效、中效即可满足净化要求，但多品种情况下，为防止交叉污染，可在回风端安装高效过滤器以防止回风中的粒子污染其它品种的生产环境，请根据自身情况综合考虑。

Q243.研制品种某中药胶囊，药材含红大戟，有小毒，但是毒性成份和毒性作用不明，故不知其LD50，不知道如何做清洁验证？

A243：应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。

验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。可参考欧盟GMP要求：根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的标准。

这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。

每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。请根据你公司的具体情况自行分析并制定本公司的清洁验证方案。

Q244.中药注射剂提取物醇沉使用食用酒精符合要求吗？

A244：中药注射剂提取物醇沉使用食用酒精是否符合要求，应根据你的产品注册标准而定。产品研发注册时若使用的是食用酒精，则批准后还应继续使用食用酒精生产；产品研发注册时若使用的是药用酒精，则批准后生产就应使用药用酒精。

Q245.公司的生产车间在进行新版GMP改造，问题是：通过风险评估、验证来证明不会交叉污染的前提下，中药冻干粉针和西药冻干粉针品种是否可以共用同一条制剂生产线？

A245：药品GMP没有禁止中药制剂与化药制剂在同一生产线共线生产。但考虑到中药制剂成分的复杂性，存在不好设定目标物等情况。建议设计时考虑，在同一生产线生产中药制剂与化药制剂，其直接接触药品的容器和管道分开设置，同时应该考量生产管理的风险。

Q246.关于减少某中西复方制剂原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变）的问题。?

A246：减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），属微小变更类别，由持有人按内部变更控制体系进行管理，在持有人年报中报告。变更原料药经销商，原料药实际生产商未发生改变的，也属微小变更。

Q247.已上市中药在申请变更最小包装装量备案时应注意哪些？

A247：在申请变更最小包装装量时应注意药品规格的描述，如规格项不符合《中成药规格表述技术指导原则》要求（如：每瓶装10ml），可先报重大变更申请规范药品规格的表述，获批后再申请最小包装装量的中等变更备案；也可与规范药品规格进行关联申请，报重大变更。

Q248.一品种同时发生多项中等备案变更，是否会对变更类别进行升级处理？

A248：同时发生多项变更，应考虑这些变更对药品质量、安全性、有效性的影响程度，总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究，同时要考虑多项变更对产品质量产生的叠加影响。

Q249.将普通中成药口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？

A249：矫味剂在制剂中的用量极小，其变更引发的风险较小，故变更指导原则将矫味剂的变更归属于微小变更或中等变更。普通口服制剂中蔗糖的用量一般比较大，蔗糖除可能有矫味剂的作用外还可能有填充剂、粘合剂等作用，因此不应将蔗糖按照矫味剂管理，将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精属于变更辅料的种类，应为重大变更。

Q250.某中成药药品注册证书或批准通知书中明确要求补充研究后按照补充申请申报的，申请人经评估认为风险比较小，可以完成研究后备案吗？

A250：药品注册证书或批准通知书中明确要求补充研究后按照补充申请申报的，申请人应按照药品注册证书或批准通知书的要求，申报补充申请。

Q251.某中成药品种，一个重大变更事项，经过研究，对产品质量未产生影响，是否可以直接降级为中等变更？

A251：不能由持有人直接降级，技术指导原则中变更分类的界定是依据变更对产品产生影响的可能性来区分的，还需要关注体外研究与体内的相关性评估。

Q252.某中药注射剂拟变更生产组件（如垫片、硅胶管等）供应商，变更指导原则中未有明确说明，可否按微小变更处理？

A252：申请人变更生产组件（如垫片、硅胶管等）的供应商，应评估此变更是否引起组件材质、尺寸、大小等变更，是否影响管道相容性，乃至影响产品的无菌保障水平。建议申请人根据研究验证结果充分评估此变更对制剂质量的影响，进而判定变更类别。

若本次变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，可按照微小变更管理；若本次变更需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响，可按照中等变更管理；若本次变更属于需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有负面影响，则需按照重大变更管理。

Q253.常年未生产中药品种恢复生产，无法核实批准时生产批量，现计划扩大生产批量，是否可以以再注册时提供的批量为基础？

A253：变更生产批量，建议以产品确证性临床试验批次的批量、BE试验批次的批量或最近获批的重大变更产品批次的批量为基础，如上述批次均无法核实，可根据《药品已上市后变更管理办法（试行）》第二十三条，以新修订《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前最后一次正常再注册提供的批量为基础。

Q254.某中成药变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，具体指哪些内容？

A254：包材等同性/可替代性研究可依据包材性质进行研究，例如包材材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类：（1）先验知识收集和风险评估；（2）药包材保护性和功能性研究；（3）化学等同性研究；

安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜风险评估方法，开展相关研究工作。

Q255.某中药制剂拟延长有效期，该品种质量标准质控项目较少，如无有关物质检查项等，应如何进行研究？

255：申请人应参考相关指导原则和药典等，经充分研究验证，建立科学合理的方法，确保药品标准可较全面地反映药品质量，同时在稳定性研究期间增加新增检验项目的考察，以支持变更。

256.某中药口服固体制剂拟变更滤液浓缩相对密度、变更干燥方式，应按哪类变更进行研究申报？

A256：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，经研究验证对活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的，可按中等变更进行备案。但指导原则同时明确“变更分类是基于所列情形的一般考虑，对于具体的变更，应结合药品特点，根据研究结果确定变更类别”。如：含大毒/剧毒药味或现代研究发现有严重毒性药味的制剂，生产工艺变更内容涉及上述毒性药味的，应按照重大变更进行研究申报。

Q257.某中药复方制剂处方中含有化学原料药，现拟变更该化学原料药供应商，是否需向省局备案？

A257：若变更后的原料药为已通过关联审评审批的原料药，一般按照中等变更管理，向省局备案。若变更后的原料药尚未通过关联审评审批，应按照重大变更管理。

Q258.某普通中药口服片剂，说明书中【用法用量】描述为：口服，一次3-4片，一日3次，或遵医嘱。现有包装规格为30片/瓶、60片/瓶，现拟对新增50片/瓶进行备案，是否可行？

A258：增加包装规格需要考虑新增包装规格的合理性、必要性、科学性。确为满足方便临床用药的，申请人增加包装规格，应按照《已上市中药药学变更研究技术指导原则》要求开展研究。

Q259.某中药注射剂现拟将有效期由12个月延长至18个月，该品种注册申报期间，生产工艺由常压工艺变更为负压工艺，获批有效期为12个月。申请人现拟采用负压生产的3批产品稳定性试验12个月数据及常压工艺生产的3批产品稳定性试验24个月数据申报有效期延长至18个月，是否可行？

A259：申请人提交资料表明常压生产的3批产品24月稳定性与0月相比，【含量】有显著变化；个别批次结果不符合质量标准；负压生产的3批产品12月稳定性数据较0月无明显变化，综上，负压工艺产品的长期18月稳定性数据是否能满足稳定性相关指导原则要求仍不明确，不予备案。

Q260.某中药贴剂，已获批规格为6cm×8cm，现拟增加6cm×9cm规格，属于哪类变更？

A260：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，结合该品种含有毒性药味的情况，应关注变更对药品安全性的影响，该变更属于“六、变更规格或包装规格”项下“（三）重大变更”第（2）条“药品规格实际发生变更”，属重大变更。

Q261.丸剂制剂中含何首乌和黑豆。按照药典制法是直接药粉入丸。该药方主治功能为补肝肾、益精血。制何首乌（何首乌和黑豆蒸煮）的功能符合制剂的功能，相反，何首乌无该功能。再者，查询其古代药方，也均为何首乌与黑豆蒸煮后在进行制丸。故预变更其工艺，将何首乌和黑豆由药粉入丸变更为蒸煮后再烘干在入丸。咨询下该变更是否为中等变更，需做哪些工作。

A261：何首乌及黑豆打粉直接入药变更为蒸煮后入药，实际为改变饮片的炮制方法，会引起药用物质基础的改变，而生产工艺的变更一般不应引起药用物质基础的明显改变，如改变应进行安全性、有效性全面评价。不属于生产工艺中等变更的范围。

Q262.一新产品在2024年1月1日获得批准，在产品本身没有变化的情况下，申请说明书备案且获得了批准，批准日期为2025年1月1日。关于批准后说明书的使用有如下问题：只有生产日期落在2025年1月1日以后的产品可以随附新的说明书还是考虑到产品没有发生变化，所有生产日期在2024年1月1日后的产品在2025年1月1日后都可以使用新的说明书？

A262：1.2025年1月1日以后的生产的产品后随附新的备案说明书。2.2024年1月1日至2024年12月31日生产产品根据说明书实际变更内容分情况而论，对于按照国家药监局修订药品说明书公告要求修订安全信息的，按照国家药监局要求执行即可。

例如《国家药监局关于修订小活络制剂说明书的公告》要求“修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。

在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换，或者以其他适当形式将更新信息告知患者。”。

Q263.贴膏剂的背衬材料是药包材还是辅料？如果成品检测重金属、微生物限度、农残等项目，需要连同背衬材料一起检测吗？贴膏剂成品是包含背衬的？还是去掉背衬的部分？

A263：（1）《中国药典》2025年版四部通则0251药用辅料规定：药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行合理的评估，一般包含在药物制剂中的物质。

（2）《中国药典》2025年版四部通则9621药包材通用要求指导原则规定：药包材主要是指直接接触药品的包装材料和容器。

（3）《中国药典》2025年版四部通则0122贴膏剂项下规定：常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯复合膜、硬质纱布等。

（4）贴膏剂检测应按照各品种标准规定进行。如果检测重金属、微生物限度等项目，标准规定需要连同背衬材料一起检测即一起检测；贴膏剂包含背衬。

如：《中国药典》2025年版一部收载的红药贴膏，【鉴别】（1）为当归、川芎的薄层色谱鉴别，其检验方法为：“取本品1片，除去盖衬，剪碎”，按照标准规定检验需除去盖衬。

Q264.假如发现下游一家药品批发企业未将阴凉存储药品存放在阴凉库，不确定是否影响产品质量，持有人是否有召回义务？如持有人召回，批发企业不配合怎么办？

A264：（1）按照2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》第六条规定，药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

（2）按照2022年修订的《药品召回管理办法》第十条规定，药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位应当配合持有人对有关药品质量问题或者其他安全隐患进行调查，并提供有关资料。

Q265.新获批产品，其说明书和标签上没有注册商标，因产品上市需要在说明书和标签上增加上去，请问这种情况需要向省局备案吗？

A265：根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）第七十九条规定：以下变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案：（一）药品生产过程中的中等变更；（二）药品包装标签内容的变更；（三）药品分包装；（四）国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更。

Q266.备案申请表填报需要注意哪些问题？

A266：备案申请表是重要的申报材料之一。根据工作实践汇总常见问题如下：

（1）备案公示信息是直接从申请表中抓取，无法修改，请重点关注药品名称、规格、批准文号、上市许可持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。

（2）第5项申请事项分类：根据已发布的变更指导原则分类申报，关联变更的事项需同时选中。

（3）第20项备案的内容：此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确，以变更有效期或包装材料为例：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订；本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签按规定修订。

（4）第28项注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。

（5）上传盖章后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报的一致。

Q267.省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

A267：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，对于备案申请，省局自签收之日起5日内对备案信息进行核对并予以公示，并规定自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此存在已被公示的备案因未通过审查而被取消的情况。持有人应当履行变更管理的主体责任，对已公示的变更进行风险评估，决定实施的时间点并承担相应的责任。

Q268.中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

A268：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，根据变更风险明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

Q269.对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？

A269：不可以。省局备案目前无法查阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。

Q270.药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

A270：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的注册事项，需要进行相应的研究并申报。

Q271.关于供应商审计周期的规定。供应商新增生产线，于2024年7月通过GMP符合性检查。请问制药企业是在供应商通过符合性检查后，再对该供应商新增产线进行现场质量审计还是在未通过符合性检查前进行现场质量审计？

A271：关于供应商审计周期的规定。供应商新增生产线，于2024年7月通过GMP符合性检查。建议制药企业在供应商通过符合性检查后，再对该供应商新增产线进行现场质量审计。

Q272.药品生产质量管理规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致？

A272：药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。”药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险。从风险角度看，取样的条件应与物料将被使用的生产环境一致。

Q273.洁净车间的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净的效果。这种做法是否符合药品GMP的要求？

A273：药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，并有新风量、温度、湿度控制和空气净化过滤等方面的控制，保证药品的生产环境符合要求。

企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不能仅从一、两个单一方面考虑问题。

如果企业的空气净化系统采取所问问题的方式，企业在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季节环境中可能存在的菌种、芽孢等最差条件，并进行充分验证。

空气净化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多时候容易导致产品微生物污染的风险，同时，必须考量产品的生产洁净级别和风险程度。

Q274.持有人如何处理药品说明书、标签微小变更事项，哪些情形属于药品说明书、标签微小变更？

A274：持有人应建立药品上市后变更控制体系，对药品说明书、标签变更属于微小变更事项的，应按照体系要求对药品说明书和标签进行修订，修订日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向省药监局提交备案申请，相关变更纳入年度报告。

微小变更具体情形如下：①首次获批药品的说明书、标签，持有人应按照国家法律法规和《药品说明书、标签管理规定》等相关要求自行审核药品说明书、标签；

②根据国家药品标准颁布件及其修订件等修改药品说明书的；

③根据药品补充申请批件或备案公示内容等变更药品批准信息修改药品说明书的；

④持有人在已使用的药品说明书、标签中变更行政信息或式样的，如增加（减少、变更）药品上市许可持有人名称和地址、电话号码、企业网址、电子监管码、条形码、颜色、图案、注册商标等非药品批准证明性文件核准内容。

Q275.现有药品说明书标签变更，持有人是否还进行样稿备案？

A275：根据《已上市药品变更管理办法（试行）》及其指导原则有关规定，持有人药品说明书标签发生中等变更的，应在国家局“药品业务应用系统进行网上填报备案，无需再次进行样稿备案。

Q276.申报某中等备案变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？

A276：申请人应发挥主体责任，在充分评估验证的基础上明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

①若关联变更为中等变更，建议关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

②若关联变更为微小变更，备案申请表备案的内容（第20项）仅填写中等变更事项，在研究资料中一并描述微小变更事项内容。

③若关联变更为重大变更，应申报国家药监局药品审评中心。

Q277.在申请重大变更时，如何获得过渡期？

A277：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》第二十五条规定，持有人应在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间，实施时间原则上不得超过自变更获批之日起6个月，涉及药品安全性变更的事项除外，具体以药品补充申请通知书载明的实施日期为准。

如持有人所申请变更事项需要过渡期，持有人应在申报资料证明性文件中进行特别说明，包括申请过渡期时间以及是否涉及药品安全性变更等。并在申请表“其他特别申明事项”中注明申请过渡期的时间。

Q278.哪些情形需要进行药品上市后变更管理类别沟通交流？如何申请？

A278：药品上市许可持有人或药品生产企业在充分研究、评估和必要的验证后，无法确定变更管理类别、拟调整法律法规或技术指导原则中明确的变更管理类别、调整持有人变更清单中的变更管理类别的，可申请沟通交流；其中降低规定变更管理类别的，应当申请沟通交流。

Q279.本公司已取得药品生产许可证的企业，公司持有某中药胶囊，公司拟将在该品种纸质说明书变更为将说明书打印在该品种小盒上。想咨询该方案是否可行？

A279：（1）根据《药品说明书和标签管理规定》第十六条，药品的标签是指药品包装上印有或贴有的内容，分为内标签和外标签。第四条，药品生产企业生产供上市销售的最小包装必须附有说明书。

（2）持有人应综合考虑用药人群、说明书适老化要求，是否能准确指导患者合理、安全用药。

Q280.中药非处方药说明书按OTC范本书写，但OTC范本【功能主治】项跟药典里的【功能主治】项内容不一致，应该按范本还是按药典呢？

A280：根据《中成药非处方药说明书规范细则》有关要求，【功能主治】严格按照国家食品药品监督管理局公布的非处方药功能主治内容书写，并不得超出国家食品药品监督管理局公布的该药品非处方药功能主治范围。

Q281.生产场地变更是否需要监管部门抽检，检验机构出具检验报告？

A281：根据《广东省药品监督管理局药品上市后变更管理实施细则》(粤药监规〔2023〕1号)第十八条持有人提出的备案事项有下列情形之一的，应进行药品检验：

（一）高风险及特殊复杂剂型品种（如：乳状液型或混悬型注射液、中药注射剂、生物来源化学药品、植入剂、脂质体、微球、微乳、吸入制剂、长效、缓控释制剂、治疗窗窄的药物制剂等）变更处方工艺或生产场地，以及原料药变更工艺或生产场地；

（二）生物制品变更生产场地或处方工艺中等变更；

（三）新建生产线首个品种；

（四）药品注册证明文件要求开展药品检验；

（五）通过及视同通过一致性评价品种变更生产场地或原料药供应商，注射剂变更原辅料供应商；

（六）成品注册标准变更(文字性变更、收紧控制限度除外)，变更(或新增)制剂所用原料药、辅料的质量标准分析方法（仅适用于在药品注册批准证明性文件附件载明的方法）；

（七）备案后审查或现场核查过程中，基于风险启动药品检验的其他情形。

以上药品检验工作由广东省药品检验所或具备条件的相应地级以上市药品检验机构承担；情形（三）应抽取工艺验证连续3批样品，情形（六）需开展质量标准单项或部分项目复核，应抽取3批样品，其他情形品种一般抽取1批样品。

Q282.《已上市中药药学变更研究指导原则》中没有提及的中药制剂变更情况，能否参考《已上市化药药学变更研究指导原则》的变更情况来划分变更级别？《已上市中药药学变更研究指导原则》研究验证工作中“稳定性研究资料”未明确多少批稳定性数据，能否参考《已上市化药药学变更研究指导原则》相应的变更级别的批次开展研究？

A282：（1）持有人是药品上市后变更管理类别确定的主体，应根据法律法规要求建立自身变更管理体系。

《已上市中药药学变更研究指导原则》中没有提及的变更情况，可参考《已上市化药药学变更研究指导原则》的变更情况来划分变更级别。

（2）中成药稳定性研究工作可参考国家药品监督管理局药品审评中心2024年2月发布的《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》开展。

备案时，一般应当提供3批样品3~6个月加速和长期试验研究资料。

Q283.法定标准只有含量下限的中药制剂，变更生产场地时由于药材的批次不同导致产品的含量存在较大差异，但符合相关质量标准，对于此类变更的情形，是否可以给业界一些指导性建议？

A283：根据国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》（2023年第20号）要求，持有人应根据产品特点及实际情况制定不低于中药注册标准的企业内控标准，并通过不断修订和完善其检验项目、方法、限度范围等，提高中药制剂质量。

药品上市后，应当积累生产数据，结合科学技术的发展，持续修订完善包括中药材、中药饮片、中间体和制剂等在内的完整的质量标准体系，以保证中药制剂质量稳定可控。

Q284.某中成药糖衣片拟变更为薄膜衣片，问题如下：（1）变更指导原则中”制剂处方研究资料”为哪方面的资料，因为这个糖衣变薄膜衣的事项只是将糖衣辅料变更为薄膜包衣预混剂，不涉及其他物料的变化。（2）该法定标准为部颁标准，检验项目只有性状、理化鉴别、薄层鉴别，无其他项目，那我公司在开展糖衣、薄膜衣的稳定性研究对比时，是否可以按照这个法定标准开展研究。

A284：（1）变更涉及的制剂处方研究资料，应结合产品的特性和分析评估情况开展，例如包衣材料的种类选择、用量筛选等，包衣工艺变化对产品的影响等。

（2）一般可按照法定标准开展研究，重点关注包衣工艺参数改变引起的变化，研究中关注a、包衣残留溶剂；b、崩解时限/溶出度、释放度；c、效期内包衣层变化情况。按国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》（2023年第20号）要求，制定不低于法定标准的内控标准，加强药品质量控制。

Q285.拟更换中成药颗粒剂颗粒分装设备（热封参数可能会有调整），变更后复合膜袋形状尺寸改变（包材材质及供应商不变），由长方形袋变成长条形袋。问：此变更是否可按《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中“本技术原则中未规定的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状的变更”情形，评估为微小变更，在年报中体现？

A285：申请人应对变更及其关联的变化情况进行全面分析评估。

（1）若变更仅涉及直接接触的包装材料形状尺寸改变，且不涉及包装规格及其他变更等，并经持有人全面分析评估对产品质量无影响，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，一般为变更包装材料和容器的微小变更情形（2）。

（2）如有关联其他工艺变更，还需通过研究验证结果综合评估变更级别。

Q286.某口服液体制剂所用包材为口服液体药用聚酯（PET），包装规格60ml。（1）请问该包材属于半渗透性容器吗？（2）使用该容器进行稳定性实验研究，是否应该按中国药典稳定性指导原则9001项，照其加速试验在40℃±2℃、RH25%±5%的条件下进行，长期试验在25℃±2℃、RH40%±5%或30℃±2℃、RH35%±5%的条件下进行？

A286：（1）半渗透性容器。

（2）稳定性研究的试验条件可参照中国药典四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》及国家局药审中心发布的《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》选择。

持有人应关注2020年版《中国药典》和2025年版《中国药典》原料药物与制剂稳定性试验指导原则的异同，结合升版变化并通过相关风险评估进行稳定性研究。（如半渗透性容器）

Q287.拟新增中药饮片供应商，查找《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中未有新增中药饮片的供应商分类，未能确定该变更的定级，该变更的定级为中等变更还是微小变更？

A287：持有人应建立药品上市后变更控制体系，若仅中药饮片供应商调整，其基原、产地、采收加工、炮制工艺及质量标准等均未发生变更的，持有人可根据自身变更体系及GMP符合性的相关要求开展供应商的新增工作，变更情形可按微小变更年度报告管理。

Q288.委托生产药品上市许可持有人（B类许可证）关键人员如何落实相关责任？

A288：应按照《国家药监局关于发布〈药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第126号）《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）等规定落实相关责任。重点关注供应商审计、偏差管理、变更管理、上市放行、追溯管理、药物警戒等履职行为情况、特别关键人员履职情况，督促持有人落实对受托生产企业的质量管理责任，确保委托双方质量管理体系有效衔接，质量协议落到实处。

Q289.某中成药有多个规格，现按照国家局公告要求统一修订说明书，能否多个规格一起备案？

A289：若不同规格的药品使用同一说明书，可以一并申报备案。此时，《境内生产药品注册-备案表》第12项【规格】、第22项【原批准注册内容及相关信息】，应填写本次备案涉及的该品种全部规格和批准文号，说明书及标签的修订说明亦应包括所有规格；若不同规格药品使用两个及以上说明书，建议分别备案。

Q290.一中药糖浆剂品种，现执行标准为注册标准，其【处方】项下之一为“郁金”。成品标准中【鉴别】项下之一的薄层鉴别是采用黄丝郁金作为对照药材进行鉴别。郁金为中国药典2020年版一部收载品种，其来源分为温郁金、黄丝郁金、桂郁金、绿丝郁金。除四者区别在于【性状】以及【鉴别】中的外观和显微鉴别。而薄层鉴别、水分、总灰分、【功能与主治】、【用法与用量】等项目均相同。黄丝郁金本曾是四川成都双流区、温江区等地区的道地药材主产区，前几年均有较大量的商品药材。但由于近年来城市化进程很快等原因，其种植面积急剧减少，市场上黄丝郁金的供货量越来越少，造成采购的黄丝郁金，常被掺入桂郁金等药典收载的其它郁金药材，使用这类郁金商品生产的成品其上述鉴别也符合标准（即满足成品中黄丝郁金的薄层鉴别），请问考虑上述郁金商品药材实际情况，若这种郁金“统货”药材用于本品生产合规吗？

A290：产品处方药味涉及多基原的，持有人、中药生产企业应当对中药材开展质量评估，保证基原固定；药品批准证明文件要求固定基本的，应当固定基原。

Q291.现有一中成药品种拟变更填充剂种类，由乳糖变更为糊精，用量不变。企业评估，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（试行），此项变更属“五、变更制剂处方中的辅料”的微小变更。现问：1.该品种注册标准【制法】项中有填充剂种类，如需修订【制法】项填充剂种类，是否向省局提出备案；2.如需备案，则备案后，产品注册标准是否改为注册标准及备案公示。

A291：《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》所指变更注册标准主要是指注册标准中检查、鉴别、含量测定等检验项目及其方法或限度/范围的修订。上述变更经持有人自行评估为微小变更后，可根据自身变更体系对确认的微小变更进行年度报告管理。

Q292.《中国药典》2025年版通则1107:非无菌药品微生物限度标准对于直肠给药制剂的控制菌要求，相较2020版药典通则1107，删去“不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌”的要求。企业持有的某栓剂（不含药材生粉）注册标准的微生物限度项下无具体限度要求。持有人拟按25版药典通则要求执行。请问：①上述变更是否需按微小变更进行年报，还是按企业内部变更管理即可？②如果属于微小变更，研究工作是否需要开展首批稳定性研究？

A292：（1）根据国家药监局关于实施2025年版《中华人民共和国药典》有关事宜的公告（2025年第32号），对于需要变更药品注册标准的，药品上市许可持有人应当在本版《中国药典》实施之日前，按照药品上市后变更管理相关规定提出补充申请、备案或者报告，并按要求执行。

（2）上述变更若经持有人评估为微小变更，可按企业变更体系管理要求开展变更研究工作并且进行年报。

Q293.在中成药口服液处方基础上增加吐温80作为助溶剂，何种情况下才算属于中等变更？

A293：持有人未说明增加聚山梨酯80作为助溶剂的原因，建议充分研究增加该助溶剂的必要性和合理性。

如该品种为儿童用药，需慎重考虑增加辅料带来的风险。按照《已上市中药药学变更研究技术指导原则》五、变更制剂处方中的辅料（二）中等变更（1）普通口服中药复方或单方制剂中除填充剂、稀释剂、润湿剂、润滑剂、助流剂外，其他辅料种类或用量的变更（不包括增加或减少可能影响药物溶解、释放的辅料种类）。

持有人需充分分析辅料在处方的作用，研究对药物溶解、释放的影响情况，根据研究验证结果综合评估后分级。

Q294.我司一煎膏剂品种现有包装规格及用法用量均以ml为单位，现拟新增g为单位的包装规格，准备按照省局老师之前的建议先对本品的规格规范表述。

如果我们想申请新增g为单位的包装规格，是否需要将规格表述为：“每1g相当于饮片xxg”，即以g为计算单位，如果以g为计算单位，是否可以使用法定密度进行换算？还是可以将规格表述为：“每1ml相当于饮片xxg”，以ml为单位？

A294：（1）依据《中药标准管理专门规定》第四十一条，中成药标准中的【规格】项标示内容一般包含单位制剂相当于处方药味（包括中药饮片、中药提取物等）的理论量（或者标示量），应当与用法用量、含量限度表述等相关内容协调统一。

（2）根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行》，规范药品规格表述，应参照《中成药规格表述技术指导原则》规范规格表述，并相应修改质量标准、说明书、标签等，报补充申请。

Q295.做为药品生产企业接受委托申请，在省局智慧平台申请是申请药品生产许可证核发，还是药品生产许可证变更？另外是否需要受持有人审批的受托产品的三批工艺验证报告？

A295：已取得药品生产许可证的药品生产企业接受委托生产，可按照广东省药品监督管理局官网-政务服务-药品生产许可证变更事项办理。需要提供三批工艺验证报告。

Q296.我司的一个中成药颗粒剂品种，原上市包装为：复合袋（直接接触药品材质：聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯药用复合膜）包装，每袋装4g；每10袋或每6袋装入一个复合袋（材质：聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋），再装入纸盒。现我司拟增加新的包装为：复合袋（直接接触药品材质：聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜）包装，每袋装4g；每10袋或每6袋再装入纸盒。现请教：变更后的包装：直接接触药品的包装材质发生了变更，外包装去除了一个复合袋，我司应按照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》“八、变更包装材料和容器”的微小变更还是中等变更开展研究工作呢？

A296：依据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》“八、变更包装材料和容器（一）微小变更（1）本技术指导原则中未规定的非无菌固体制剂包装材料和容器的材质和或类型的变更。”，外包装去除了一个复合袋为微小变更；依据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》“八、变更包装材料和容器（二）中等变更（2）变更非无菌固体制剂的包装材料和容器的材质和/或类型的下列情形：泡罩……等”，直接接触药品的包装材质为中等变更。

申请人可按对照相对更高的变更级别“中等变更”进行开展研究工作，重点关注变更前后药品的稳定性是否受到影响。

Q297.某中药口服液持有人，注册工艺中需添加防腐剂（苯甲酸、羟苯乙酯），现计划删除防腐剂，请问需要做哪些研究工作?

A297：按《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》要求开展研究验证工作，可关注：

（1）制剂处方研究：防腐剂用量的依据及相关研究情况。

（2）变更前后质量对比研究：关注对比研究的质量标准是否能较好的反映药品质量；

（3）稳定性研究：确认是否已开展长期稳定性考察，并关注变更后对产品效期内微生物的影响情况，并充分分析评价；

（4）若本品有多剂量包装规格的，关注开启后使用的稳定性情况。

Q298.我司现有某中成药品种拟增大批量为原来的2倍。由于增大批量后原调配储罐体积不足。拟对现有调配储罐进行改造，在保留原有的每个罐搅拌浆搅拌的情况下，将现有的2个调配储罐进行联通，并采用强制循环的方式将两个罐中的药液进行混匀，以保证产品的均一性。拟咨询问题：以上方式是否可行？变更情形可以确定为哪种类型的变更？

A298：生产设备与生产工艺密切相关，生产设备的选择应符合生产工艺要求。变更的可行性和可能引起的关联变更需要申请人结合品种实际情况进行全面分析评估。

应参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（试行）四、变更生产工艺及关联变更的要求开展研究验证工作，关注生产设备变化后对中间品和成品活性成分或指标成分产生的影响程度，以及验证混合均匀性的评价指标的代表性和判定要求的科学合理性，根据研究验证结果和对产品质量的影响程度确定变更等级。

因问题描述不够具体，具体变更情况还需具体分析，建议企业结合品种处方、生产工艺和验证情况综合评估。此外，应特别关注变更后药品生产的GMP符合性情况。

Q299.我司持有某中药口服液矫味剂为三氯蔗糖，该制剂中不含糖，可以在套盒上标注无糖型吗，需要进行申报备案工作吗？

A299：根据《药品说明书和标签管理规定》第三条，药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局予以核准。药品的标签应当以说明书为依据，其内容不得超出说明书的范围，不得印有暗示疗效、误导使用和不适当宣传产品的文字和标识。

Q300.本公司为取得药品生产许可证的企业，拟申报某中药口服液新增中药饮片供应商，查找《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中未有新增中药饮片的供应商分类，我司不确定该变更的定级，咨询该变更的定级为中等变更还是微小变更？

A300：持有人应建立药品上市后变更控制体系，若仅中药饮片供应商调整，其基原、产地、采收加工、炮制工艺及质量标准等均未发生变更的，持有人可根据自身变更体系及GMP符合性的相关要求开展供应商的新增工作，变更情形可按微小变更年度报告管理。

Q301.本公司为已取得药品生产许可证的企业（含中药前处理及提取范围），已上市某中药颗粒，目前部分药味直接采购饮片投料，拟变更为采购药材，自行拣选、清洁、切制后投料，对变更研究存在疑问。具体问题如下：1、变更指导原则中未涵盖此情形，是否可评估为微小变更？2、假设自行处理后的投料饮片质量符合法定标准要求，是否仍需对变更后制剂进行工艺验证，并对提取得率及指标成分含量进行考察？

A301：采购中药材进行前处理后投料或外购中药饮片直接投料，不属于注册管理事项变更，物料和供应商管理及其变更应按照《药品生产质量管理规范》（2010年版）的有关规定执行，对上述变更进行评估和管理，根据变更对产品质量潜在影响的程度将变更分类，如评估未对产品的有效性和质量可控性基本不产生影响的，属于微小变更。

中药材前处理生产工艺应符合药典或其他规定，企业应评估其对产品质量的影响，必要时进行制剂的工艺验证。

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