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[一致性评价] 【分享】原料药工艺开发的溶剂,试剂,母液套用和回收

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宗师
发表于 2017-11-20 10:23:07 | 显示全部楼层 |阅读模式

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关于原料药工艺开发中的若干注意点  

一、溶剂
1.必须尽量避免使用的溶剂
1.1   ICH Q3C指导原则中规定的一类溶剂:苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷
1.2   纯度较低的溶剂:石油醚、正己烷、正庚烷、二甲苯。
1.3   高沸点的溶剂:DMF、DMAC、DMSO。
1.4   低沸点的溶剂:乙醚、二氯甲烷。
1.5   ICH Q3C指导原则中规定的二类和三类以外的溶剂。
1.6   易制毒化学品:丁酮、醋酐、氯仿。
2.推荐使用的的溶剂:水、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、甲醇。
3.使用的溶剂的种类要尽量的少,最后一次精制尽量用三类溶剂或纯化水。
二、试剂:
尽量少使用或不使用金属催化剂、剧毒试剂(如氟化物、亚硝盐、氰化物、硫酸二甲酯等)、难检测残留的物质(如:含硼的化合物)
三、关于母液套用和回收品:
1.ICH Q7指导原则中规定:
14.4   物料和溶剂的回收
14.40  只要有核准的回收方法,并且回收的物料符合其使用标准,反应物、中间体或原料药的回收(从母液或滤液中)是可以接受的。
14.41  溶剂可以回收,并在同一工序或不同工序重新使用,只要回收过程得到了控制和监测,确保在重新使用或与其它核准的物料混合前,这种溶剂符合一定的标准。
14.42  新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合,如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序。
14.43   回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。
2.EDQM & Healthcare法规PA/PH/ CEP (04) 1 3R中规定:
回收反应物(如,从母液回收或滤液回收)、中间体或成品是可以接受的,但是必须保证回收工艺和回收物料符合质量标准,并且适用。必须申报回收物的质量标准。没有按日常工艺进行精制的回收品是一种再加工(Rework)过程,是不可接受的。
3.推荐采用的粗品精制方法(二次精制法):

二次精制法可选的其它操作法:
1)将成品母液,检测合格后直接套用到二次精制中,用来溶解一次精制品,有明确的套用次数规定。可以用,但最好不要这样做。
2)将粗品母液,检测合格后直接套用到一次精制中,用来溶解粗品,有明确的套用次数规定。可以用,但最好不要这样做。
3)将成品母液蒸馏浓缩,得到回收溶剂A,回收粗品和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用;回收粗品,检测合格后作为粗品来投料;残液作为三废处理。这是可行的。
4)将粗品母液蒸馏浓缩,得到回收溶剂A和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用;残液作为三废处理。这是可行的。
5)将粗品母液蒸馏浓缩,得到回收溶剂A,回收粗品和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用,是可行的;残液作为三废处理,是可行的。这个回收粗品,检测合格后,直接作为粗品来投料,是不可以的,请参考EDQM的规定。可选的做法为:这个回收粗品,检测合格后,按照一次精制法进行精制,再检测合格后,再直接作为粗品来投料,得到一次精制品,再检测合格后,经过二次精制得到单批成品。但最好不要那样做。
4.对于一次精制的工艺:
1)  将成品母液,检测合格后直接套用到精制中,用来溶解粗品。可以用,但最好不要这样做。
2)  将粗品母液蒸馏浓缩,得到回收溶剂和残液。回收溶剂检测合格后代替新溶剂来使用;残液作为三废处理。这是最可行的。
3)  将成品母液蒸馏浓缩,得到回收溶剂A,回收粗品和残液。回收溶剂A检测合格后代替新溶剂来使用;回收粗品,检测合格后作为粗品来投料;残液作为三废处理。这也是可行的,但不是很好。
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药士
发表于 2017-11-20 10:32:45 | 显示全部楼层
二次精制法可选的其它操作法:
1)将成品母液,检测合格后直接套用到二次精制中,用来溶解一次精制品,有明确的套用次数规定。可以用,但最好不要这样做。
2)将粗品母液,检测合格后直接套用到一次精制中,用来溶解粗品,有明确的套用次数规定。可以用,但最好不要这样做。

二、试剂:
尽量少使用或不使用金属催化剂、剧毒试剂(如氟化物、亚硝盐、氰化物、硫酸二甲酯等)、难检测残留的物质(如:含硼的化合物)

这几点,我们公司的某个产品生产都在干,没办法,化工厂呗,这些老板、车间主任都自以为是的很。
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药士
发表于 2017-11-20 12:39:47 | 显示全部楼层
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发表于 2018-8-6 15:33:39 | 显示全部楼层
zysx01234 发表于 2017-11-20 10:32
二次精制法可选的其它操作法:
1)将成品母液,检测合格后直接套用到二次精制中,用来溶解一次精制品,有 ...

母液套用的确都这么做,为了增加收率和减少溶剂使用,减少回收过程。你也说可以做。但为什么最好不要这么做呢?

点评

个人理解主要对于母液中杂质的累积,母液的质量控制是很难研究清楚的,所以很难评估风险。而精制步骤是最后的一步除杂工序,风险也很难控制。所以对于前段工序的套用,风险较容易控制,对API形成之后的工序,套用风  详情 回复 发表于 2018-8-6 16:07
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药徒
发表于 2018-8-6 16:07:08 | 显示全部楼层
njlsw 发表于 2018-8-6 15:33
母液套用的确都这么做,为了增加收率和减少溶剂使用,减少回收过程。你也说可以做。但为什么最好不要这么 ...

个人理解主要对于母液中杂质的累积,母液的质量控制是很难研究清楚的,所以很难评估风险。而精制步骤是最后的一步除杂工序,风险也很难控制。所以对于前段工序的套用,风险较容易控制,对API形成之后的工序,套用风险较大
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药徒
发表于 2019-7-3 19:35:08 | 显示全部楼层
回收套用,降低成本,减轻环保压力。
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药徒
发表于 2019-8-24 16:18:30 | 显示全部楼层
母液套用重点是杂质,有什么办法可以辨别出所有杂质?
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药徒
发表于 2019-10-23 14:06:18 | 显示全部楼层
母液套用重点是杂质,有什么办法可以辨别出所有杂质?
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