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日志

FDA药品上市后工艺变更管理-PACMP

已有 12059 次阅读2019-10-31 08:36

FDA药品上市后工艺变更管理-PACMP

  • 2019-10-23 17:21
  •  
  • 作者:钱家华
  •  
  • 来源:中国食品药品网

  12月1日即将实施的新修订《药品管理法》中提出了药品上市后变更管理,这是建立药品全生命周期质量控制体系的重要组成部分。


  药品的工艺变更贯穿于药品研发、生产和流通全生命周期。在监管层面,工艺变更可分为临床试验期间(IND)变更和药品批准上市后工艺变更(After NDA&BLA approval)。


  在临床试验期间,工艺处于不断优化完善、规模扩大的变化过程,变更对产品属性的影响可通过正在进行的临床试验(或桥接临床试验)予以验证。 上市后工艺变更则不同。临床试验已经结束,药品已获批上市,同时生产工艺、控制策略和分析方法已有应用经验,并且建立了质量管理体系。上市后工艺变更的目的是变更后的产品与变更前的产品应有可比性。


  为了更好地控制重大变更对药品产生潜在不良影响的风险,美国FDA多年来一直使用可比性报告(Comparability Protocol,CP)/上市后变更管理方案(Post-approval Change Management Protocol/PACMP in ICHQ12)CP/PACMP,以降低重大变更对药品产生潜在不良影响的风险。


  由于生物制品的结构、修饰和稳定性都比较复杂,工艺属性和工艺参数相对难以控制,上市后工艺变更对产品稳定性和活性提出更大挑战。在此以生物制品为例,介绍FDA就上市药品工艺变更的法规管理。


  FDA对生物制品上市后工艺变更不但有较长的监管史而且监管力度大。FDA生物制品评价与研究中心(CBER)有三个办公室,其中一个办公室曾一年收到6000多份上市后变更申请和年报。根据FDA相关法规(21 CFR 314.70 and 601.12),上市后工艺变更根据风险可分为重大变更(PAS)、中度变更(CBE30&CBE)和微小变更(AnR)。有关FDA生物制品上市后工艺变更分类,可参考FDA 2017颁布的<Chemistry, Manufacturing and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products> Draft Guidance for Industry。该指导原则附有变更分类的详细说明。举例如下:


上市后变更管理方案


  可比性报告/上市后变更管理方案(CP/PACMP)是一份详细的书面计划,包括变更对产品质量产生潜在不良影响的风险评估。在重大工艺变更实施之前,申请人可以向FDA提交CP/PACMP。重大变更是指场地变更,工艺放大,工艺流程的增加、删除和替换等。CP/PACMP阐述企业将如何评估特定工艺变更可能对产品质量的影响。主要内容包括如下项目:变更计划说明,需要做的检验和研究,分析方法和程序,要达到的认可标准,提出提交报告的类别,如何证明变更后对产品没有不良影响,为了支持拟定变更并证明降级报告类别的合理性。


  CP/PACMP可用于一次性变更,或者在产品生命周期内重复用于特定类型的变更。对于重复使用CP/PACMP,申请需要确保变更的影响不会随时间推移对产品质量产生不良影响,并承诺每次使用该CP/PACMP之前,将对变更的风险进行重新评估。在提交C/PACMP时,企业要与FDA就分析方法、认可标准等进行磋商并达成共识,从而降低变更不被批准的风险。FDA在批准CP/PACMP的同时,可能允许降低实施变更时提交报告的类别,从而使变更后的产品尽早进入市场。CP/PACMP可以作为企业申报策略之一。


  例如,企业A:2019年1月提交重大变更申请(PAS),审批时间是4个月。如果FDA批准,企业A的产品2019年5月可进入市场。


  企业B:2018已经提交了CP,FDA同意该变更可以CBE30的形式提交。企业B 2019年1月所提交重大变更申请(CBE30)30天后,如FDA无异议,产品即可进入市场。


  变是绝对的,不变是相对的。随着科学技术的不断发展,药品生产条件在持续改善,生物制品的工艺也在变更中不断提高。希望新产品始于科学的工艺研究和设计,老品种进行补充工艺研究,建立药品全生命周期质量控制体系,保证药品质量不受变更的影响,从而达到研究者、企业和监管机构的共同目标:为患者提供有效、相对安全、风险可控的药品。(国家药监局药品审评中心首席科学家 钱家华)


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