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创新药企“炼金”记

2021-10-13 10:36 发布者:论坛蒲友 来源:深蓝观

陈默 旧梦丨撰文

旧梦丨编辑


国庆节前,科创板连否两家生物医药企业,背后是上交所对“创新”及“硬科技”等的科创属性要求在进一步强化。

 

早在今年4月,证监会、上交所修改了《科创板属性评价指引》,进一步强调科创板“硬科技”定位,鼓励支持创新企业。7月,国家药监局发布抗癌药物临床研发指导原则的征求意见稿,旨在提高药物进入临床试验的标准,打击“伪创新”。

 

科创板上市委员会的态度很明确:你走的是未盈利先上市的路线,那么你的技术含金量到底够不够?这一问,直接把很多靠着License in打造产品管线的药企拎上了台面。


目前中国创新药主要可以被分为两类:Me-too(跟随创新)和 License-in China right(引进中国区权益)。但无论是哪类,它们都面临严峻挑战——对Me-too来说,门槛低,玩家多,同质化和内卷严重;对License-in来说,药企竞相抬价,成本越来越高。


License in本身是为了追求速度,早一天上市,但如今资本监管这一块态度很明确,不允许你抄近路。于是,大家争先恐后的呼吁,创新的钱,应该更多地往高风险、低竞争的First in class(FIC,首创新药)投入,但传统FIC的高风险,开发周期长,以及对核心技术的要求,也令大部分中国药企望而生畏。


那么,这个困境该如何破?其实药监局已经给了答案。


在CDE(国家药品审批中心)官网的工作动态一栏中,可以发现CDE一直在针对各种药物临床研究和评价技术,向市场公开征求意见,每个技术指导原则的颗粒度都极其细致:试剂的每个参数、临床的最基础指征,都写进了原则里面。


尤其是今年CDE官网发布的关于公开征求《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则(征求意见稿)》意见的通知,认为生物标志物在抗肿瘤药物研发中的价值日益凸显,已逐步成为抗肿瘤药物研发过程中极为重要乃至必不可少的一种研发工具。


这释放了一个信号:这两年大家都在提的“精准治疗”,逐渐被监管层提上了日程。


所谓精准治疗,就是去深挖疾病机理,并进行对症治疗。人体基因有31亿个碱基对,疾病的出现和药物作用,都绝对不止是简简单单的0和1。


自从靶向治疗问世后,整个学界和产业界都开始在细胞和基因层面继续探索,近半个世纪的积累,如今也让人类在这上面能够摘一些果实。因此,如今监管层,在药物治疗上,也开始越来越抠技术细节、朝更深的技术细分领域发展。


而这,大概也会是中国创新药开发,接下来的一个主旋律。



-01-

精准医疗的前世今生


我们知道,靶向药的核心在于能定位到引起肿瘤扩增的靶点的突变,这些突变最终还是离不开基因的表达。


1990年,一项具有跨时代意义的科学工程开启了,那就是人类基因组计划。人体有2.5万个基因和31亿个碱基对背后的密码,由此开始被一一破译。这是一个大型跨国合作项目,包括中国在内的六国参与其中。2001年,人类基因组草图发布,到2003年,人类基因组计划的测序工作完成。


随着人类基因组计划的推进,靶向药的发展也在大大加速。1998年,美国FDA批准赫赛汀(曲妥珠单抗)上市,这是世界上首个靶向抗体药物。2002年,世界上首个小分子激酶靶向药抗癌药伊马替尼上市。


在人类基因组计划的测序工作完成后,医药行业更是普遍认为,这会马上为创新药带来大量新靶点及其他一系列的利好,以个性化医疗为特征的“基因组医学”的时代到来了。海量医药研发费用,被疯狂地投入这一领域。


但随着时间的推移,人们突然发现,编码人体蛋白的基因组区域只占很小一部分,图谱出来了,但真正能够为人类所用的还有很长一段距离。就像卫星探索出了一片金矿,但这个矿场有一个沙漠那么大,金子到底埋在哪,还得人们一点一点去发掘。


利好没有兑现,个性化医疗并未实现,泡沫破灭了。那一代的基因组学公司,包括Celera、Hyseq和Affymetrix,都相继消失,退出了历史舞台。


但即便如此,即便编码蛋白基因只占整个基因组的3%,但围绕这个3%,科学家们对其中能为之所用的探索仍在进行中。


于是,基因信息学和药物开发的交集也越来越多,不少药企都开始成立自己的基因组学部门,来为新药开发提供方向。如今我们所熟知的CD系列靶点,很多都是诞生于这波浪潮之中。


2015 年初,美国总统奥巴马在国情咨文中提出了“精准医疗计划”,即基于患者的基因或生理来定制治疗方案的计划,精准医疗很快成为热词。2016年,中国也启动了自己的精准医疗计划,被列入“十三五”规划当中,成为国家战略。


时至今日,精准医疗的概念已经深入人心,组学技术也已日趋成熟,PCR 、NGS等技术被大量运用到检测领域


而回到新药研发领域,很多人也在尝试将组学技术与新药研发有机结合,越来越多的创新型靶点正在喷薄而出。



-02-

趋势里弄潮儿


基因组学里测出来的数据,都是海量级别,如何进行清洗和利用,把它用到药物开发中去,总归离不开计算机和大数据技术。而对于这个问题,索元生物的董事长罗文博士,恐怕最有体会。


罗文是第一代做组学大数据的群体之一。罗文曾在蛋白激酶公司Sugen任职,做的是在癌症、免疫疾病、血管生成领域开发和鉴定创新药物靶标的工作;后来担任美国最大的基因公司Incyte Genomics的资深生物信息学研究员;此后又到了药企基因组学部门。


和常规蹲实验室研发的本土biotech创始人不同的是,这种“大数据组学”+“医药研发”的复合经历,让罗文能够很容易的把精准医学用到药物开发中去。


靶向药很难绕过一个词,它就是生物标志物(biomarker)。生物标志物与药物敏感性、反应率相关,找到了它,就很容易找到靶向人群。可以说,生物标志物就是靶向人群的“浮标”。


传统的做法是根据已有的知识寻找生物标志物,例如将药物靶点本身作为生物标志物。这种模式直观、并已有不少成功案例,但局限性也显而易见。


人类对自身和疾病的已有知识有限,在科学进一步发展之前,这种模式下可能找不到biomarker,或找到的biomarker并不一定正确,因此绝大多数的临床试验没能用上生物标志物,即使使用了生物标志物的,还是有一半的三期临床失败。


索元生物拥有独特的生物标志物技术,开辟了一种全新的发现生物标志物研发模式,不局限于已有的知识,而是利用之前的临床样本和数据,对人类全基因组进行扫描,找到对药物起反应和不起反应的人群之间的基因差异,以此作为生物标志物,然后再回过头来针对生物标志物进行分子生物学研究,搞清楚生物标志物背后的科学依据。


对完全未知领域的探索,正驱使着索元生物在每年海外制药巨头三期临床失败的海量药物中,遴选出可能通过生物标志物挽救的失败创新药,利用全血、血浆、组织切片多种剩余临床样本做全基因扫描,通过生物信息大数据分析确定生物标志物,并开展在生物标志物指导下的有效人群临床试验,最终提高药物的有效比例,帮助药物通过审批。


外界将索元生物的业务模式,概括为从失败药里“淘金”。因此,它也被称为一个“站在巨人肩膀上”的平台。


但这一点并非完全贴切。


与其说这家药企是从失败药里“淘金”,不如说是在失败药的基础上“炼金”。而这个“炼金”的过程,才是其核心竞争力和护城河所在。


我们经常问这些药企为什么不去寻找生物标志物,是因为这件事真的很难。大家熟知的治疗肺癌药易瑞沙,其初始的临床三期也曾失败,原研厂阿斯利康自己并没有找到生物标志物,而最终由哈佛大学的两家试验室发现EGFR突变是易瑞沙的生物标志物。


而相比于常规的license in,索元拿到的不是已经成型的“结果”,而是拿回一堆“原材料”,在这个基础上进行重新开发和创造,在前人已经做过的数据上,用全基因扫描的方式扫描整个基因组,来找到那么1个或2个生物标志物,然后再进行有目的、有方向的开发。


可见,全新生物标志物的寻找是一个从 0 到 1 的过程,索元生物正是依靠这种最纯粹的源头创新来使“失败”药物起死回生,这正应对了索元生物的英文名“Denovo”,拉丁文de novo兼有“从源头开始”和“重新来过”的意思。


索元生物发现的都是此前未被发现的全新生物标志物,可以在分子、晶型等之外再额外申请长达20年的专利保护。这既是全球创新研发的“first-in-class”,更是首创新药+全新生物标志物的“me-only”。


所以,某种程度上讲,索元的新药开发,不像是在挖矿,更像是在炼金,在前人的技术上进行价值再发现的过程。而且,索元这套“炼金”系统,效率还很高。



-03-

索元生物的护城河


需要指出的是,索元这种“回收模式”和传统的License in有着本质的不同。在既有的药物上确立新的靶点、进行重新开发,进行再次创造。一个是买回半成品,并按照既有的流程进行加工;而另一个,则是在一个残次品的基础上,进行全新塑形,重新打磨。


并且,索元引进的药物,大都是还没有同类产品上市的“疑难杂症”药物,有着严重的未满足临床需求。


目前,索元生物一共有8条管线,分别与脑胶质母细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、抑郁症、阿兹海默症等重大病症有关。这几类疾病都有一个特点:都存在巨大的、未被满足的临床需求,目前推荐的诊疗指南极不理想,病人生存时间和质量欠佳,长时间未有革命性的机理或者药物问世,入局者也很少。


而索元通过自己的生物标志物平台,针对上述病种寻找市面上没有的治疗机理,探索新的诊疗靶点。拿下的第一款失败药,就是礼来的Enzastaurin(口服选择性PKCβ抑制剂)。此前,礼来已对Enzastaurin在多种肿瘤适应症中开展了60多个临床研究,但结果不如人意,比如弥漫性大B细胞淋巴瘤和脑胶质瘤的III 期临床试验均以失败告终。


索元生物将这款药命名为DB102。在从礼来收购这款药一年多后,索元生物终于为其找到了生物标志物DGM1。2017年,FDA同意DB102开展治疗高位弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线临床试验。同样的临床试验也在中国获批。目前,中美两国的临床试验即将迎来揭盲。


值得一提的是,这款产品还在礼来时,中国三期临床试验 PI(主要研究者)是北京大学肿瘤医院的朱军教授。礼来的全球三期临床试验花了将近五年时间,尽管Enzastaurin在一期二期试验中体现了出了良好的安全性和疗效,但最终还是止步于三期临床。这也令朱军和研发团队十分惋惜。


而索元生物的出现打开了新的局面,公司成功寻找到了全新的biomarker。这不仅对刚成立不久的索元生意义重大,对于曾经的研发团队而言也是令人振奋的消息,多年临床试验积累的心血有可能重新结成果实。


因此,朱军教授再次投身到整个DB102的临床试验中,只不过这一次申报方从礼来变成了一家中国创新药企。朱军也曾带着这个项目参加了ICML(国际恶性淋巴瘤会议,血液肿瘤里殿堂级论坛)并进行了口头报道,成为当时论坛的重要焦点,“索元模式”也由此被更多人知晓。


帮助制药公司“处理”已经走进死胡同的药品,而这些都是大药企花了真金白银做的,与其扔掉不如“死马当做活马医”,所以这让索元有了很多其他创新药没有的合作机会。因为一二期此前都已经做过,临床前和安全性数据都是现成的,所以进度比一般的创新药开发要快。


索元生物今年7月从深耕CNS领域百年的丹麦灵北制药(Lundbeck)引进了首创新药(FIC)DB109(Idalopirdine),可用于治疗阿尔兹海默症(AD)。尽管Idalopirdine的三期临床试验均宣告失败,但是其一项二期研究结果积极。灵北制药开展的临床试验,积累了两千多位受试者的上万份临床样本,为索元生物后期寻找生物标志物提供了数据基础。


2019年全球AD患病人数超过五千万人,随着人口老龄化趋势加重,未来AD患者人数预期将进一步增长。面对如此庞大的临床治疗需求,目前有效的治疗药物却十分稀缺,也迟迟没有出现新的药物研发和治疗方式。


除了DB109之外,索元生物在AD领域还有一款在研药物DB105 ,是其从芬兰奥立安(Orion)公司引入的另一款FIC,目前索元正在寻找DB105的生物标志物。


受益于政策鼓励,自主研发正在成为中国药企的大趋势,出海是水到渠成之事。另一方面,药企新产品遭医保谈判降价,老产品被集采中伤,这些都在压缩药企利润,出海成为不得已的出路。因此,全球化也越来越被众多创新药企提上日程。


从百济和诺华的合作,到加科思的SHP-2授权给艾伯维,从天境生物的CD47,再到荣昌生物的ADC,越来越多的中国药企都在竞相奔赴全球舞台。


但索元不一样,索元拿到的产品首先都是经过MNC(跨国药企)立项筛选过的FIC,并且本身就拥有全球化权益的产品,到拿到手之后,一般也自带着这些跨国药企巨头的品牌背书。因此索元的三期试验,一开始也便能立足于全球。


和那些拼命想挤进全球化的创新药企不同,索元一出生,就带着global的标签。



-04-

启示:

FIC养成记


索元是一家平台型公司,而在现实中,我们不难看出,平台型的公司最容易弯道超车。


比如mRNA疫苗平台能用于蛋白替换疗法、肿瘤免疫和传染病疫苗;微芯生物的新药开发平台可以发现和筛选新药分子、提高临床试验的成功率,也可以用于靶向蛋白降解药物的开发。


而在这个过程中,FIC被提到了异常重要的高度。


对于一家药企来说,FIC为何重要?


尽管被戏称为“俄罗斯轮盘赌”,但颠扑不破的真理是,高风险与高回报总是相伴相生。而一旦在FIC领域取得突破,药企的行业地位也会水涨船高,这无异有利于其整体销售。


需要指出的是,FIC和一般的me too开发完全不同。me too开发遵循的是既定的路线:有成熟的开发和临床策略,6个月出二期,两年便上市。而FIC完全不是如此。


作为最源头的创新,FIC的核心是要有研发技术,它背后是巨量的投入,在短期之内也看不到成果。它并不是按部就班就能完成的,很多时候需要依赖天时地利人和,以及一点运气。所以,FIC的交流语言也和me too不一样:FIC看的是招募能力,看的是BD,看的是海外临床,看的是新成果。


略微浮躁的二级市场只看结果:“产品上没上市”“有没有来自跨国药企的deal”。相比之下,一级市场更加看重一些过程,比如一家药企有没有在全球开展三期临床的实力?能不能持续和MNC产生合作?其平台价值量到底如何?


而生物标志物的确定、FIC的打造,永远都是一个从0到1的过程,它不是循序渐进的,因此也没办法用时间去度量。在这个基础上,FIC药物也不需要等到上市才能有商业化收入,前不久荣昌26亿的deal就能证明。


这种“跨越”也是所有药企做FIC的难点所在,在这个意义上,FIC永远是王冠上的那颗明珠,也永远只是少数人的游戏。


对于FIC药品,尽管监管层在引导、市场在推动、患者也在呼吁,但就像爱迪生花了6000次试验才发明灯泡、遗传学奠基人孟德尔的成果被埋没了35年才被认可,做出突破性、颠覆性的成果,本身需要熬过长时间毫无所出、不被人理解的长夜。


但,总归需要有人来熬。


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