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历史进程里的天境生物:被收购 or 继续坚持?

2022-05-24 10:03 发布者:论坛蒲友 来源:深蓝观

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秘丛丛丨撰文

高翼丨编辑


中国创新药灵魂人物们的生活轨迹,在二十多年前的世纪之交之时,都能在大洋彼岸得克萨斯州的同片天空下找到交集——这是美国的医疗重镇,坐拥40余家顶尖的医院、医学院和研究所等机构,也是不少中国生物化学学子们汇聚的地方。


那时,百济神州创始人王晓东正在得克萨斯大学西南医学中心,一路从助理教授走到首席教授;信达生物现任总裁刘勇军担任起了得克萨斯大学安德森癌症中心的讲席教授、癌症免疫研究中心创始主任等;天境生物创始人臧敬五在贝勒医学院完成了住院医师规培并获得医师执照,后又担任教授一职。


后面的故事已经耳熟能详,他们都回到国内或创业或加入到创新药企业。随着国内政策、资本看到人才回流的红利,创新药的这三驾马车引领产业浪潮翻涌。


百济神州和信达生物的标签首先发生了变化,可以说它们几乎完成了从biotech到biopharma的变身。天境生物的步伐却略慢了些,和前面可能还差一个身位。今年臧敬五曾在一场大会上表示,天境生物预计将在2024年成长为一家biopharma。


Biopharma的形状还没刻画完毕,但最近它接连陷入舆论的漩涡。


先是5月初,它在美被列入“退市风险企业”,更早之前还有一则它可能被收购的传闻炸锅了。据外媒报道,天境正在探索将公司出售给西方制药巨头,或与较小的同行合并的可能性。


天境生物管线里有一些曾经被印证过的“好东西”,如果此时它选择被收购,从历史的后视镜看也算一个好的归宿,但这也意味着放下做big pharma的梦。


与此同时,一个残酷现实是,其股价打骨折,市值也低到尘埃里,而这不是个例。一众18A、A股biotech站在它旁边,“身价”一起跌跌不休。外界不少人猜测:当行业底部开始显现,一家明星药企若在此时被收购,biotech收购潮或许也不远了。


但现实真的是这样吗?


在回答这个问题之前,先聚焦天境生物本身,或许能一探端倪。



-01-

起飞的biotech,不可复制的幸运



过去十年,中国biotech从寥寥无几到千帆竞渡。这两年谈创新药的崛起,总是绕不开“时代机遇”这四个字。具体而言,其实是一场有关“人才、政策、资本”的天时地利的演变:海外人才大量回流;2015年药审改革下,创新药上市如坐火箭;自2018年起,港股18A和科创板给参与推动的创新药资本更多的退出渠道。


天境生物得以“生长”,也有一个标准的故事开头——海归科学家从学界到产业界,自立门户。


天境生物创始人臧敬五毕业于上海第二医科大学(现上海交大医学院),美国哈佛大学博士后。“回国后,他帮中国科学院建设了两个研究所并任首任所长,又帮GSK建设了中国的研发中心。”在一位业内人士看来,他在多发性硬化及自身免疫领域,已是著作等身的大学者。


在发展高峰期,作为GSK(葛兰素史克)中国区总裁,臧敬五曾负责约500人的全球研发团队。但在经历了一场学术造假风波后,2013年他转身去了先声药业,担任首席科学家。


那时候,正值先声药业启动“百家汇”创业平台,以孵化器的性质对创业项目进行早期投资,培育生物医药创新公司,后来有人将其冠之以“药界黄埔”的称号。


也许正是见证了数百家biotech在创新路上的成败起落,为日后创业的管线挑选打下了基础。


“每个项目都有关键的时间节点,这个项目在这个时间点处在哪个阶段,存在什么问题,谁也跳不过我。”他曾这样介绍自己所积累的经验。于是在2014年,臧敬五与泰格医药、百家汇共同创建了三境生物。


2017年前后,它与天士力旗下子公司天世珍合并重组,改名为天境生物,臧敬五任职CEO兼总裁。那一年,PD-1在国内已成红海趋势,“(2016年)本来就有些晚了,再做(PD-1)很难做出差异化。虽然它那时体量小,但还是想做出立足全球的创新药。”一位业内人士分析,这应该是出于商业化和差异化的考虑。


因此,天境转向了其他的肿瘤免疫领域的靶点,比如CD47。而除此之外,天境也 “license-in”了一些针对国内临床需要的产品,主要包括 TJ202(CD38 单抗)和 TJ101(伊坦长效生长激素)。当然,这些都是一家biotech的“常规操作”。


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△天境生物管线图

图片来源:CDE、Clinical Trials、广发证券发展研究中心


不能否认的是,自诞生以来,天境生物就一直顶着“资本宠儿”的光环。


上市前它已获得了累计4.2亿美元的融资,其中康桥资本更像是它的联合创业者,连续三轮投资成为其最大投资人之一。根据其招股书,IPO前它的前两大股东分别为康桥资本(持股38.9%)和天士力(持股14.3%)。


2020年1月,天境生物以8亿美元的估值登陆纳斯达克。而这一年,CD47成为一些制药巨头竞相追逐的新标的,成为后PD-1时代最有开发前景的肿瘤免疫靶点之一。先是吉利德以49亿美元收购研发CD47靶点的生物医药公司Forty Seven,不久后辉瑞股权投资了一家同领域的公司Trillium Therapeutics。


也是趁着CD47的全球热度,2020年9月,天境生物宣布同艾伯维就CD47单抗在全球开发和商业化,达成一项近30亿美元的合作 ,创下了当时中国生物科技公司史上金额最大的license-out交易。“广撒网”的高瓴资本没有错过这个热门选手,同一天天境生物发公告称,与高瓴资本牵头的财团达成 4.18 亿美元的私募配售协议。


然而,那时“双喜临门”的天境生物,或许想象不到在过去一年的时间里(截至2022年5月19日),自己的股价会大跌近80%。


市值从最高位的70多亿美元,大缩水到10亿美元左右(截至2022年5月17日)。收益大跌让有的股东开始减持,比如天士力近日曾公开表示,其股权比例降至5%左右。相比天境生物上市前,它已经减持近2/3。


天境生物股价低迷的背后,是整个美国生物制药企业股票的下跌阴霾。


“XBI掉得一塌糊涂,天境的股价跌幅其实处于平均线。”一位投资人称,如今美股市场对于Biotech的估值正在回归冷静。XBI是指具有标杆属性的美股纳斯达克生物医药指数,截至今年4月,其跌幅已超过2021年高位时的一半。


前不久,一则合并或收购的传闻,使其股价在开盘后在高位震荡,最后收涨近13%。据当时外媒报道,有知情人士称,在看到美国和欧洲制药商对天境生物的收购兴趣后,天境生物正在探索各种选择,包括可能的出售。


不久臧敬五曾针对此事回应媒体:“这是一个市场的猜测。对于市场的猜测,公司一贯的政策就是不予置评。”


多位采访对象表示,与合并或收购的可能性相比,天境生物或许更有可能以私有化的形式从美股退市,转身回到A股和港股的怀抱。


而最近,天境生物上了美国证券交易委员会公布的88家可能面临退市的中国企业名单。“天境生物的主营业务、产品管线,更适合中国的投资者,他们可能会给更高的估值。”另一位投资人这样说道。


实际上,天境生物早就谋求在国内的二次上市。


2021年7月,它宣布拟在上交所科创板双重上市;今年2月,天境生物联合发起的SPAC(特殊目的收购公司)正式向港交所递表,也是第一家由美股上市公司直接担任联合发起人的SPAC。


还有一个常被拿来审视的方面,就是其管理团队人员变动比较频繁。去年年底,天境的CEO离职。今年4月28日,公司宣布了两项新的高管任命,分别是首席运营官和首席医学官。


这背后也折射了一个事实,公司正在经历一轮来自于环境和自身的动荡。



-02-

竞争凶猛,创新没有一劳永逸



实际上,伴随满天飞的“收购传闻”,天境生物走到了一个有点尴尬的时期——差异化的优势没那么明显了。未来是否还能保持这种优势,外界开始对此打上问号。


当年天境生物确实避开了PD-1同质化竞争、押注了CD47。可以说,它是最早的一批企业,发现了该靶点的差异化创新,并且付诸实践。


臧敬五曾这样解释:“当时我们也注意到所有CD47抗体都会结合红细胞。我们认为在临床上可能会引起红细胞的杀伤,引起患者贫血,所以我们当时设定了一个策略:即把避免结合红细胞这个创新点作为CD47抗体的差异化优势。”


一位业内人士透露,天境生物当时多做了一轮反向筛选,目标是找到与肿瘤细胞结合能力最强、但是与血细胞结合能力最弱的CD47单抗。为此它借助了国内CRO企业的筛选能力,比如别人筛选1万个临床前的候选物,它可以筛选10万个,效率提升了好几个量级。“相当于把别人的工作量翻倍了都不止。”


而今年1月底,吉利德CD47抗体的一项三期临床被FDA叫停,这也是目前进展最快的CD47抗体。


消息一出,有投资人认为这可能是天境生物弯道超车的机会。当时业内人士曾分析,这次试验被叫停的原因或是致命性内脏出血。这也侧面验证了在CD47的早期研发时,应该考虑血细胞的毒性。“对天境是利好,相当于少了个竞争对手。”


因为最初差异化的先见之明,它的CD47拥有了比较强的技术壁垒。同时其临床速度也排在国内药企的前列,基本上比后来者快了一个临床试验阶段(phase)的时间。“即便有1-2年的时间差,但随着别人follow得更聪明,再拉开这样的身位就难了。”


目前国内已有 26 款有关CD47的临床阶段项目,除了天境,信达生物、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物等多个企业也都虎视眈眈。


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△CD47竞争格局

图片来源:insight数据库(截至2022.5.7)


经历过PD-1的“厮杀”后,很多企业已经吃过内卷的亏。大家也痛定思痛,开始知道提前布局差异化的道路。


也正因为如此,CD47几乎撑起了天境生物的整个市值,而与此同时,凭着艾伯维合作“大单”的首付款,它也收获了一份漂亮的财报成绩。天境生物2020年总营收15.43亿元,首次实现全年盈利。这是资本为天境这个项目买单的核心因素之一。


“但是,其差异化优势有偶然性,现在不存在绝对的壁垒,竞争优势不如从前明显了。” 上述投资人提到。


“比较尴尬的一个问题是,它的CD47确实很好,但剩下管线的差异化优势更不明显。”除了CD47,天境生物的核心资产还包括CD38单抗、伊坦生长激素、CD73等。


以CD73举例,它从解决“钩状效应”的靶点难题来提高成药性。“前两年大家还比较认可这一优势,但后来发现CD73靶点在小分子抑制剂中天然没有钩状效应,后来大家都说有这个优势了。”


当大家都开始走向差异化,它还能否保持更突出的差异化?


天境生物用攀升的研发费用来回答这个问题。


根据其近3年的财报,其研发费用分别为8.40亿元、9.85亿元、12.1亿元,去年其研发投入同比增长高达23%,但是这些真金白银的投入,是否能转化为实实在在的营收,这同样是一个未知数。


高回报背后是高风险,这也是biotech这个行业的一道铁律。


目前,天境手握的十几条管线都未上市,尽管其现金储备还有四十多亿元,如果保持现在研发烧钱的力度,两三年内烧完没什么悬念。


除了2020年因为与艾伯维合作,进账15亿元左右,到了2021年,这一数字变成了8800万元。“对于它的生存而言,基本上是杯水车薪。”临床试验越到后期烧钱就越多,一期临床可能在千万美金级别,三期临床可能就是上亿美元的级别。随着十几条管线的推进,像去年12亿元的研发投入远远不够,“可能一年就烧掉30亿,那么支撑两年都够呛。”


“一般来说,企业希望自己的资金最少能支撑一年半的时间,不然就会想各种办法融资;如果融不来钱,就得想办法勒紧裤腰带。”一位业内人士表示。


值得注意的是,去年11月,天境生物将自己的生长激素产品license-out给济川药业,此次合作的金额高达20亿元左右。与艾伯维的合作类似,它选择拿到实实在在的真金白银继续“补血”。


不难看出,它的发展战略有两种逻辑:一是对于TOP级别的重磅管线积极推进;二是同时兼顾公司整体的稳健发展,适当布局能够快速带来现金流的产品,比如生长激素。


实际上,国内生长激素市场几乎被长春高新、安科生物这类企业把持,但天境生物的这个产品,为济川提供了一个快速切入这类市场的机会。“这更多出于商业逻辑考量,而不仅仅是研发逻辑。”东方高圣常务副总经理瞿镕分析道。


今年,其临床进度最快的CD38单抗可能有望上市。业内人士透露,天境的该类产品输注频次远少于此前的一些CD38单抗。


CD38单抗主要用于治疗血液瘤,而血液瘤患者本来生存期比较长,患者不太希望频繁跑去医院输液。一位投资人认为:“这更符合血液瘤患者慢病化的需求,在商业化上有一定的竞争力。”


基于解决了这个痛点,该业内人士表示,天境生物可能先建立一个约100-200人的血液瘤销售团队。此后,这个团队还可以兼顾CD47单抗的销售。按照预估,这个小团队几乎能覆盖大部分的血液瘤患者。这是由国内血液瘤患者的集中程度决定的,一个业内共识是:80%的患者大概分布在全国前150-200家医院。


无论是处于弥补自身现金流,还是向投资者证明自己的商业化能力,biotech都需要一般研究“tech”,一边去编织自己的商业团队。


另外一件事也侧面佐证了天境生物这种在商业化上的加码。


2020年8月,朱益飞加盟成为其首席商务官,而他之前曾在西安杨森、百济神州与齐鲁制药领导肿瘤药(尤其是血液肿瘤药)的销售。


“有这么资深的销售背景高管的加入,肯定不只是配合谈商业合作,更有可能是搭建一个自主的商业化团队。未来它可能重点做全球的研发和中国的商业化。”


但渠道的搭建是一个漫长的过程,真正迎来自身造血,在当前国内的支付环境下,很难说能够短期达成。


因此,这些biotech最直接大量的资金流入,还要看“二次上市”。而这就不提到百济神州。


作为最经典的融资样本,百济神州在陆续登陆港股和科创板后,截至2021年底,已累计融资额超700亿元。“如果没有不同的资本市场,融那么多钱是不容易的。”


如今,天境生物也在寻求在A股科创板和港股上市。但现在投资人对其估值的标准有些分歧:到底是按照最核心品种(CD47),还是以所有管线的平均值去估值?


此外,其生长激素产品的估值预期比较混乱,外界有褒贬不一的看法。因为这个产品类似于“左口袋掏右口袋”的模式,即license-in一个早期研发阶段的产品,孵化一段时间后再license-out给其他的公司。


一个不能忽略的现实是,国内二级市场的融资环境,已今时不同往日。即便吸金能力强如百济神州,它去年在科创板的上市进度比预期晚了半年。


还有另外一个残酷的现实:自去年下半年开始,两大股市的“寒潮”愈演愈烈;上市即破发、估值腰斩的现象层出不穷,并且还没有停下的迹象。


但能上市总是强一些的,最起码融资多了一种灵活的渠道和工具,比如上市之后的定增。这也是资本寒冬之下唯一可以安慰企业方本身的一点了。



-03-

并购潮何时来?




如今biotech的惨淡股价,让并购潮的讨论越来越牵动市场的神经。


此次天境股价上涨,也是因为可能被收购的传闻。有投资人认为,如果天境真的被大药厂收购,不是坏事——为国内的biotech公司走出另一条生长路径。


这几年,听得最多的是“biotech要做big pharma”的豪言壮语,“资本搭台、企业唱戏”的击鼓传花游戏立于不败之地,到处都是为上市信仰“充值”的投资人和创业者。


去年9月开始,上市即大涨的光景逐渐结束。随之,中国的创新药行业开始进入第二个关键发展期,它更加考验企业的商业化能力。


“在第一个发展期,大家比拼的是谁的产品研发进度更快、谁布局的靶点更有前景。”在瞿镕看来,一些企业已经完成了向商业化的跨越,比如百济神州、信达、君实等,它们有部分产品上市,并实现了十亿元级别的销售收入。


目前天境生物的商业化进度稍慢一些。很多研发企业都还在自建商业化团队,还是想走从研发-生产-销售全产业链的大药厂模式。“套路都差不多,比如挖一些资深的销售人员。销售团队烧钱是容易的,但能否带来持续的商业化结果就不一定了。”瞿镕认为,现实一定会给一些biotech公司教训,最后效果不好才会“缴枪投降”。


此前,国内已经有不少小型药企自己卖药,能有几千万或者上亿的收入。在将管线卖给大药企后,同样的药销售额达到十几亿甚至数十亿的水平。比如康哲药业代理销售一类新药新活素等。


“未来在商业化上,中国95%以上的biotech可能要与大公司合作。biotech做好研发工作,通过分成的方式赚应有的回报。”简单来说,就是赚自己该赚的钱。


这就意味着国内biotech的分化是必然趋势。


“能实现全产业链布局的药企不是很多了,它们的市值至少300亿人民币以上。”还有一类是产品型的公司,它可能就是一个科学家的团队,就主推产品的研发。


实际上放眼全球医药市场,趋势也是如此。能转型为大型制药集团的biotech屈指可数,吉利德算是其中一个。这要归功于它抓住了几个重磅药物,比如丙肝药和抗艾药物。其中丙肝药上市第一年的销售额就超百亿美元,抗艾药物长期占据着全球50%以上的市场空间。后来吉利德也成为最善于投资并购的药企之一,以此拓展自己的肿瘤业务。


上世纪90年代的美国制药界中的biotech,常被视作观察国内biotech现状的镜子。


截至1994年,在25家前沿的生物技术公司中,仅有7家公司的收入达到1亿美元以上,其中只有4家显示盈利,剩下的大多数销售能力欠缺。研发的护城河难跨,商业化的壁垒同样难以逾越。基因泰克在被罗氏收购后,才实现了盈利。此后,biotech与制药巨头的并购逐渐成为常态。


那么医药行业正进入下行周期,本土药企是否迎来自己的并购潮?


从可能的卖身方来看,尽管二级市场的biotech股价凄凉,但一位投资人认为,这还没有太影响公司财务,只是估值比较难看。


而一级市场的biotech但凡有点能力都能融到钱,“一级的钱并没少,只是投资人变得更谨慎了。”另一位业内人士透露,其最近刚刚完成两家biotech的早期融资,共融到了1.3亿美元左右。


但他也表示,投资人来自非生物制药领域


在一二级市场估值倒挂后,很多投资人直接去二级市场抄底。所谓估值倒挂,有人曾这样描述:小时候还能做梦是考清华还是北大,成年了就要看每月挣多少钱。


有的药企“打骨折”上市了,比如乐普生物,今年2月,IPO每股发行价定为5.78元,而1年前其C轮融资时的每股定价为6.7元。还有些药企走到融资后期步履艰难。瞿镕看到不少药企的估值报价降低到原来预期的40%-50%,降幅最大的甚至到了70%。“说实话,如果有制药巨头愿意收购它们,我认为大部分都不会拒绝。”


手握几十亿资金的A股和港股biotech,自去年下半年开始心态悄然变化。以前觉得还有余粮支撑研发,现在也比较紧张和焦虑了。如果按照原来大手笔的研发投入,有的药企账上的资金撑不过2年。


根据最近34家18A生物技术公司公布的2021年业绩,有8家biotech的现金不足以维持2.5年以上的研发投入,4家撑不过2年。甚至有些公司的市值已经跌破账上现金,比如贝康生物、嘉和生物、和誉、兆科眼科等。


从可能的买方来看,国内的big pharma、biopharma是否到了该出手的时候?


“中国买家还没有成熟,起码还需要再沉淀5-10年,才可能说像美国那样出现10亿美元甚至几十亿上百亿美元的并购交易。”瞿镕认为,即便是目前国内账上现金最充裕的制药企业如恒瑞、中国生物、石药集团,它们最多有100多亿的现金,要想达成10亿美元级别的并购都很紧张。


当做创新药吃到足够多红利时,药企才有勇气花大价钱做并购。


“现在国内大家还没在创新药上吃过大的红利,以前更多的红利来自仿制药,企业靠仿制药赚了很多钱,所以有些公司敢于花大钱收购仿制药企业。”反观国外大药企,其一年创新药的利润可能就有100亿-200亿美元。它尝过了甜头,就愿意用几十亿美元收购一个biotech/创新药,以博得上百亿美元利润的可能性。”


而这其中就会出现一个矛盾:如果创新药真的红利很大,这些biotech们又不会愿意把东西交出去。怎么去在创新药的高回报和民生属性中找到一个平衡点,让创新药企和大公司各司其职,至少目前看,整个社会包括监管层,还处于一个探索的过程中。


并购潮或许终将到来,但起码现在还有点早。


但不能否认的是,国内的一些大药厂开始在一二级市场寻找投资标的,比如今年2月,石药集团收购铭康生物51%的股权。更早之前的去年,恒瑞计划对大连万春进行1亿元股权投资。


中国的医药市场正处于去泡沫的时期,创新的音乐并没有停下。没有被满足的医疗需求大量存在,fast-fallow的低垂的果实被摘尽,是时候仰望高处的果实了。下一个10年,谁能抓住时代的机遇,谁就有可能成为黑马,占据制药巨头的位置。


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