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比mRNA新冠疫苗更安全的疫苗在美获批 这家药企30年来第一次有了商业化产品

2022-06-13 17:39 发布者:论坛蒲友 来源:深蓝观

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方澍晨丨撰文

又一丨编辑



如果不出意外,FDA很快会批准第四款新冠疫苗在美接种。


这款疫苗的研发者是诺瓦瓦克斯(Novavax )公司,总部位于美国马里兰州。


2022年6月7日,FDA的专家委员会花了一天时间开会,讨论它的安全性和有效性数据,最后以 21 :0 的投票结果(1票弃权),建议授权该疫苗在美国使用。


不过,FDA的相关讨论,听起来有几分尴尬。


这家公司交上来的“申请书”,数据十分好看——有效率为 90%。不过,该试验是在2020年12月至2021年9月期间进行的。


“这项研究是在很久以前进行的,累积的病例不是在奥密克戎流行期间。”FDA 疫苗研究部门的 Lucia Lee 在向委员会介绍时说。


委员会成员、《新英格兰医学杂志》主编 Eric Rubin 表示,这些数据与辉瑞和 Moderna 疫苗的很像,符合FDA在2020年12月对那两款疫苗授权的相同标准。


那两款疫苗,再加上随后的强生疫苗,上市一年多以来,覆盖了美国的大部分人口。


不过,他对该公司没有提供对奥密克戎有效性的数据感到失望。“我们正在研究对不再存在的菌株的功效。”他说。


然而,FDA专家委员会最终还是通过了这款疫苗。按照惯例,FDA会在几天内正式批准。


为什么在疫苗覆盖率已相当高的现在,美国仍然会批准一款针对原始株的新冠疫苗?


一大原因是:这款疫苗使用的是相对传统的重组蛋白技术,安全性已经多年验证。它的上市,可以提高对mRNA疫苗仍有疑虑的民众的接种率。


二级市场的反应多少显示了公众的预期:投票结果公布后,该公司股票盘后价格暴涨20%。


不过第二天,Moderna公布了其二价新冠疫苗的最新临床试验数据,这款疫苗同时针对原始毒株和奥密克戎将此作为加强针的人群,对奥密克戎的中和抗体水平是接种原始疫苗加强针的人的1.75倍。


Novavax的股价应声而回落。


这些天,这家公司的股价一直在50美元左右徘徊。而在2021年年初,因新冠疫苗三期试验数据极佳,它曾与辉瑞-BioNTech和Moderna公司并肩而立,享受万众瞩目的荣光,股价一度超过330美元



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曾被寄予厚


“上周,我们的(三期临床)试验在美国和墨西哥完成了3万受试者的招募,预计很快就会有结果,也许是第二季度的开始。不久以后,我们将在美国申请EUA 或紧急使用授权。”2021年2月24日,Novavax研发总裁 Gregory Glenn接受《华盛顿邮报》采访时说。


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图:Glenn在2021年初对媒体介绍这款疫苗


当时,辉瑞-BioNTech、Moderna疫苗已得到FDA紧急批准,强生疫苗也在获批前的最后阶段。不过,三期试验还未完成的Novavax仍然是万众瞩目的明星公司。


他详细介绍了Novavax疫苗的原理,决定重组蛋白疫苗效力的关键,在于蛋白和佐剂。这家公司在这两方面都有“独门绝技”。


它制造蛋白质的方式,来自其高级副总裁兼首席科学家 Gale E. Smith在1987年的研究结果:使用飞蛾细胞,而非常见的鸡胚。具体方法是:通过基因改造技术将新冠病毒的刺突蛋白插入一种杆状病毒中,让它感染飞蛾细胞,刺激细胞中病毒刺突蛋白的生产,最后再利用这些纳米颗粒的刺突蛋白作为抗原来生产疫苗。


它使用了一款名为Matrix-M的特殊佐剂,更是极大地增加了疫苗防护力。这种佐剂是它在2013年通过收购一家北欧公司得来。其中重要成分QS-21能同时刺激细胞免疫和体液免疫,GSK曾将其用于带状疱疹疫苗“欣安立适”,获得非常好的效果。


他还强调了自家公司疫苗的好处:与mRNA技术不同,重组蛋白技术已有长达20年的历史,副作用比mRNA疫苗小;正常冷链即可,不需超低温保存,有助于在最贫穷的国家分发。


当时,美国媒体和公众都对这款疫苗报以极大的期待。主流媒体指出:可能需要不止一种疫苗来终结新冠大流行,辉瑞-BioNTech、Moderna承诺的第一批疫苗只能覆盖1亿人。


而且,在当时,大量民众对mRNA这种新技术的安全性有很大疑虑,Novavax这款使用已经验证技术的疫苗让他们更有安全感。


《科学》杂志则详细报道了这款疫苗的详细情况,并引用专家评论说,第一个被批准的疫苗不一定是最好的,率先进入市场并不重要。


那段时间,Novavax公司享受着成立以来从未有过的荣光。



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成立30多年,从未有产品商业化经验


在新冠暴发之前,Novavax公司刚承受了巨大失败,甚至面临生存威胁:到2019年,这家成立于1987年的疫苗企业仍无一款产品商业化。


那年,一场临床试验的失败,更让其股价跌到1美元以下,面临纳斯达克退市威胁。为节省资金,这家公司出售了两家制造工厂并大量裁员。


到2020年初,这家只剩166名雇员的公司正迎来第一次商业化的曙光,不过并未引起业界注意:它的四价流感疫苗NanoFlu 被FDA授予快速通道认定,进入三期试验,并在2020年3月完成。


“(不过)没有人关心,因为新冠海啸正在逼近。”研发总裁Gregory Glenn后来回忆。


2020年1月10日,新冠病毒基因组序列公布,这让 Glenn看到了又一次机会。


这家公司已失去了许多机会。Glenn和同事们曾花了数年时间开发重组蛋白疫苗,其中不乏冠状病毒,积累了大量经验。


经过近20天的等待,他们终于拿到了毒株,开始“ 以疯狂的速度”工作。


2020年7月,Novavax入围美国为促进新冠疫苗研发设立的“Warp Speed”计划。同样入围的大多是辉瑞、强生子公司杨森、默沙东和阿斯利康这样的大药企,也包括Moderna这样的Biotech。Novavax获得了16亿美元资金,比Moderna还要多。根据协议,Novavax需要在2020年末交付1亿剂新冠疫苗。


一些专家认为,Novavax公司的技术使其具有优势。


有专家团队在《科学》杂志上发表了论文,表示对这家公司制造的抗原引起的强烈免疫反应印象深刻,认为这是一个好产品。


“全民需要不同类型的疫苗,确保每个人对这致命的疾病都具备抗体。”美国国家卫生研究所所长柯林斯曾表示。


2021年6月,Glenn宣布了三期试验的漂亮数据,并表示:“我们预期第3季度在英国、美国和欧洲提出使用授权申请。”



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为何一再延迟?


不过,这一预期一再推迟。


采用重组蛋白这种传统路线,制造疫苗的速度固然不如mRNA技术快,但Novavax慢得格外突出。在它还在做三期试验时,采用同样技术路线的中国疫苗智飞龙科马已开始接种。


问题之一,可能在管理模式。


“Novavax 没有商业化的经验。”中国一家主打重组蛋白疫苗的企业创始人评论,“在商业化过程当中,从供应链的管理到生产规模的放大,都遇到了不少问题。”


之前,《科学》杂志曾报道,有Novavax 的离职员工在网上评判该公司“想法很好,但管理不行”。


另一个重大问题,是原料不足。


当时,全世界都在抢疫苗原料,甚至一次性的生物反应过滤槽、无菌塑胶专用袋等常见材料的供应商,都被来自全世界多家疫苗企业的订单淹没了。


常见材料已需要“抢”,而特殊材料,是更大的难题。


这款疫苗的良好效果,很大程度来自于一种罕见的新型佐剂。这款佐剂的主要成分,提取自智利的稀有树种“皂皮树”的皮,且最好是树龄10年。要生产出数以亿计的新冠疫苗,需要砍掉大量的皂皮树。而智利政府在大力保护这种资源,对其出口进行严格限制。


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图:这款疫苗特殊佐剂的重要原材料来源:智利的一种皂皮树。


为此,Novavax团队又花了不少时间,开发更先进的修剪和提取技术,力图从这些树皮中得到最多的原料。


生产线也是一个问题。在疫情开始前一年,Novavax刚刚售出自己原有的制造工厂,一切要从头开始。几经努力之下,它与数个国家的制造商建立了合作,其中最大的是知名疫苗制造商印度血清研究所,后者建造了一家专门生产 Novavax 疫苗的工厂。2021年年初,Glenn宣称这个工厂每年可以生产 20 亿剂。


此外,有业内人士分析,大规模生产时使用的设备,可能与实验室小规模制备时完全不同,工艺参数因此会产生较大变化,这会对团队提出了很高的要求


2021年8月,因制造过程出现瑕疵,测试疫苗纯度的方法也不符标准,这家公司被FDA要求通过严格的流程审查,否则停产。FDA要求它改善品质管理和检验流程,以确保每批疫苗的效果都达到相同强度,与数据承诺的不能有出入。


多种因素之下,这家公司不得不一再推迟这款疫苗申请上市的日期。


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下一步空间何在?


到2021年年底,Novavax 终于解决了各种问题,成为WHO紧急使用清单上第10款疫苗。


半年来,欧盟、英国、加拿大、日本、韩国、新加坡、澳大利亚、新西兰……全球多个国家和地区都已开始接种这款疫苗。


最后,万众瞩目的,也是最关键的一个风向标,是美国FDA的态度。


这是一场漫长的等待。今年年初,这款疫苗上市的申请已递到FDA,而预期通过的时间一再推迟:2月,4月,直到6月召开这场专家讨论会。


在等待FDA批准的这半年,世界又发生了很多变化。


奥密克戎毒株席卷全球,它带来的健康威胁比之前的毒株更小。因此,多个国家在经历了一场疫情高峰期之后,陆续开始推动社会恢复常态。同时,多个国家的两针、三针接种率已相当高,甚至一部分群体已注射了第四针。


就连去年在全球都非常抢手的mRNA疫苗,也面临着无处可送的处境。


“我们通过华盛顿的大使馆联系其他国家政府,但没人想要。很遗憾地说,我正在把3000万剂疫苗扔进垃圾桶。” Moderna公司首席执行官在2022年5月底举办的世界经济论坛上表示。


在终于到来的专家讨论会上,FDA 方面提出:Novavax 的疫苗可能与心肌炎、心包炎的风险有关,就像辉瑞和 Moderna 的疫苗一样。


Novavax 公司的首席安全官则指出,现有临床证据不足以建立整体因果关系,同时他们也在进一步监测相关数据。


委员会最终得出的结论是,这款疫苗的好处大于风险。


FDA在这个时候,还会批准新的新冠疫苗,一定程度是考虑到,重组蛋白这种传统路线的疫苗,仍然能让对mRNA等新技术有疑虑的人愿意接种。


在2022年6月,这款迟来的疫苗终于即将获得FDA审批。接下来的问题是:留给它的空间还有多大?在Moderna针对原始毒株和奥密克戎毒株的二价新冠疫苗离上市不远的时刻,这个问题更值得思考。


这家成立30多年,才第一次有了商业化产品的疫苗公司,正在准备的下一个产品是:将已获得成功试验数据的四价流感疫苗NanoFlu与这款疫苗结合起来,同时预防流感与新冠


另外,它针对Omicron毒株的疫苗的III期试验,预计将在2022年下半年取得初步的结果。而到那时,市场又会有什么变化?


瞬息万变的市场环境和竞争对手,投入极大、失败率极高但动一发牵全身的临床试验,是所有医药企业共同面对的永恒难题。



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