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创新药的寒冬会很长,但下一波的红利已在路上

2022-06-15 14:12 发布者:论坛蒲友 来源:深蓝观

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王晨丨撰文

高翼丨编辑


多米诺骨牌,一张张倒下,这不是重点。


重点是,判断第一张牌何时倒下,以及倒下的多米诺骨牌的规模有多大。


免疫学家、创新药投资人、同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅,是最早看到中国创新药第一块多米诺骨牌“摇摇欲倒”的人。


但他不看好中国这一波创新药的时间实在太早了,以至于很多业内人士“不以为然”。2006年,谈到“谁动了新药研发的奶酪”这一主题,他公开讽刺,“没有任何人动你的奶酪,因为中国创新药根本就没有奶酪。”


——9年后,毕井泉出任国家药监局局长,才开创中国创新药飞速发展的时代,经历了中国创新药难得一见的增长爆发期:在21世纪初的海归回国潮下,2015年政策红利开启后,资本不断涌入,Biotech层出不穷,“Fast-follow”(实际上是 slow-follow)、license in了大批Me-too药品,使得中国只用6-7年的时间,将欧美生物制药过去二三十年最好的品种集中抢摘了一遍。


在过去的6年里,朱迅一边炮轰创新药领域中资本催生泡沫、投资者击鼓传花,第三方机构为了企业上市不断做高企业估值的“简单却又畸形”的游戏,但他并未错过这波红利。


他所担任顾问的尚珹资本,在2015年B轮领投了再鼎医药——这也是中国最早大力走license in模式的玩家之一,分别于2017、2020年先后登陆美国纳斯达克、港交所,是最早走出来的那批本土biotech。


此后,看到了再鼎的成功而不断复制此模式的公司,他一个都没主张投——尽管此后不断出现的这类公司也是这一波红利的收割者。


2021年,创新药领域摇摇欲坠的多米诺骨牌终于倒下。而且,倒坍的范围如此之广,不仅中国创新药领域,全球以美国为代表的biotech,也一片哀鸿遍野。


朱迅预言中的衰败在中国肉眼可见:截至2022年5月,超过90%港股18A上市Biotech股价跌破发行价,股价高于发行价仅有5家,平均跌幅42.91%;。


而医药界最领先的国家美国,也成为倒塌的多米诺骨牌中的一员:纳斯达克/纽交所上市的915家医药股中,除去2021年上市的企业,过去一年平均跌幅60%左右。


更为标志性的事件是,XBI,代表着美国biotech在二级市场走势的指数,自去年初高点至今已经跌去了近乎2/3,而且经历了一场持续时间长达14个月且依旧看不到尽头的大跌。此前两次大跌,持续时间只有6、7个月。


在朱迅看来,在制药领域的泡沫已不多的纳斯达克市场上,它的跌幅接近甚至比中国更严重,这不仅意味着中国市场上biotech的泡沫尚未挤净,而且也预示着全球生物领域这一波的黄金三十年已进入尾声。


 “没有上一个时代的结束,就没有下一个时代的开始”,曾经的“唱衰者”朱迅,却成了中国创新药下一波红利到来的坚定看好者。


而对“唱衰者”的称号,朱迅一直反对,他不看好的是这一波“资本催生”的中国特有的创新药创业及投资逻辑。这一次的大跌,只是过去被透支的未来所经历的报复性回调。他更认同“研发、临床价值和市场”这种最原始、更接近本质的创新药的发展路线。


但他期待的下一波红利,现在依旧深埋在那些原创的靶点、尚未出现的颠覆性技术中——对全球的所有药企,这都是一条更难走的路。


而6年前,中国大多数创业者和传统大药企选择了一条保守、务实的Me-too、biosimilar、Fast-follow 以“license in”为主的简单道路。在Me-too 药物的红海中,杀出一条血路的佼佼者,又面临中国创新药医保谈判的价格腰斩;它们想要出海,却难以和更具挑战性的“First-in-class”的药物抗衡。


就像他无法精准预测多米诺骨牌何时倒塌一样,他坚定看好的“下一波红利”,现在仍处在一个“U”型而非“V”型的底部。


他看到了未来,却依旧不知未来何时到来。



-01-

生物制药的黄金三十年已近尾声



深蓝观:中国创新药的泡沫现在挤干净了吗?最近90%以上的港股18A上市的Biotech都跌破发行价;还记得前两年科创板的biotech“开盘即巅峰”的盛况。


朱迅:2019年,一家中国biotech在科创板上市时,当时它的药刚获批上市不久。我认为符合这家企业价值的市值是 20亿美元上下,考虑到科创板的红利增加估值50%。结果第一天上市时,市值冲到近500亿人民币。当时我想,这可太惨了,这是透支未来8—10年的发展,还是在企业一切发展正常的情况下。现在,它的估值波动在100亿人民币左右,跌了约 80%。


这还不是最惨的。一家在业内非常知名的美国公司Bluebird Bio,它有世界上最庞大的离体基因治疗数据库,在几项遗传疾病上的临床研究都是世界领先,国内的很多Biotech融资,都把它当成一个标杆。但在过去四年,它的股价跌了90%多,从2018年3月超过150美元,最低跌到2.86美元,现在市值只有2.67亿美金(截至2022年6月13日)。但是它真实的资产还在——中国现在大部分做基因治疗和细胞治疗的公司硬资产都加在一起,都不如Bluebird Bio。


大型制药公司如强生等公司的PE值一直在20倍左右;而中国市场以恒瑞为例,即便现在从6000亿人民币的市值跌到1800亿,它的PE值却依旧是40倍。


现在中国医药创新的资本市场都处在观望状态:有钱,不投,等Biotech估值下来。


未来一段时间,国内70%以上的在港股18A和科创板上市的Biotech企业,都会难以为继。当它们钱快烧完的时候,流动性会更差,资本市场融资也难,很多项目将无法继续推进,也很难找到接盘者。


深蓝观:泡沫相对少的美国Biotech市场,跌得却比中国还厉害,这意味着什么?


朱迅:意味着这一波创新药红利进入尾声了,不仅在中国,在国际层面上同样如此。


在过去二十年,有很多“大药”出现,例如抗体药物修美乐(阿达木单抗),2003年上市后,累计销售额近2000亿美元,去年销售依旧超过200亿美元;Pd1和PdL1加起来的市场,未来也会超过3000亿美元以上。


这些“大药”的出现,也是这一波创新药的红利,是基于过去三四十年生命科学科学突破及生物技术的快速发展。第一类就是以单克隆抗体为主的药物,阿达木单抗就是全球首个获批的全人源TNF-α单抗,没发现TNF-α靶点的时候,这个领域就是零,现在这个领域累计销售的药物已超过三千亿美元;第二类是重组DNA技术,包括了胰岛素、促红素等相关重组蛋白药物;第三大类是以信号传导通路中激酶抑制剂为主的各种靶向药物,第四大类是一些降脂、降胃酸(PPI抑制剂)、抗凝血、抗炎症、抗抑郁类药物等。


这些药有一个基本的特点,必须得有旗舰型的药在前方引领资本。就像赌博似的,当这个赌场有1亿的盘在那了,所有人都想去拼搏一下。


未来十年,能够继续出现在专利过期之前,总销售额超过800亿美元、年度销售额最高超过50亿美元的品种,越来越难。


针对PD1靶点之后,这一波单抗药物发展已经进入尾声了,双抗和ADC能撑起后抗体药物时代吗?细胞治疗、基因治疗、小核酸、mRNA、PROTAC、治疗性疫苗可以吗?至少短期内谁也不敢保证能。一些领域传来的都是失败的消息,失败之后就变成向下的因素。


低垂的果实已经被摘的差不多了,新的突破还在路上。换句话来说,在整个生命科学发展阶段,从全球角度能够引领未来十年生物医药在发展的科学和技术,包括药品的品类、适应症的种类都面临太多的不确定性了。


深蓝观:但我们解决不了的疾病还有很多,人类对健康的需求永无止境。在聚焦尚未解决的疾病方面,还有很大的空间吧?


朱迅:这当然是下一波红利技术突破的方向。


当然未来疾病药物治疗谱将发生重大变化,新途径、新靶点、多靶点、突破性新药成为主流,生物药将得到更大的发展(蛋白、核酸、细胞器、细胞),复方药、联合治疗、药械合一将快速发展,预防性、干预性、精准治疗、个体化用药迅猛发展。现在,肿瘤在一定程度上成为慢性病,随之带来的新的问题,如并发症、疼痛、恶病质等等,大家没有去关注。


还有各种退行性疾病、增生性疾病、纤维化性疾病、新型感染性疾病、药物治疗有效的疾病均需要更安全有效的药物。延缓衰老、改善生活质量、提高生命质量也会越来越被重视。跟遗传密切相关的疾病——不包括多基因遗传学已经有接近8000种,我们现在能够治疗的都不超过50种。


这意味着,今后的疾病治疗很可能会进入到个体化领域,这也是创新药的方向。



-02-

中国Biotech困境:在中国没市场,在美国没能力


深蓝观:16年前,谈到谁动了中国创新药研发的奶酪,你说根本没有奶酪可以动。那么现在,中国创新药有自己的奶酪了吗?


朱迅:依然没有。中国创新药现在依旧没有做出自己的差异性和独特性。


我没有否认,在过去几年内,中国Biotech大举引入的Me-Too、Biosimilar及in-license 大中华区权利药物,使中国老百姓可以买到便宜的创新药,同时培育了模仿性创新的基本能力及初步配套的CRO/CDMO体系。但美中不足的是,如果把做这类药作为融资和割韭菜的工具,这是一条“歪路”。


我唱衰的一直是资本制造泡沫的方式,而从未否定创新药发展本身。


在公司上市层面上,一些极端的第三方机构,根本不考虑这个公司死活。考虑的是如何把公司做上市,居间费用拿到,有的甚至拼命的做假,它们的专业知识不是像“啄木鸟”一样帮企业改进问题,而是帮企业找漏洞、钻空子。真是一个悲哀。这些行为导致整个资本市场,对中国药企新药研发充满疑虑了。


现在,不用我唱衰,一系列的事实证明了资本抬高估值、创新药研发击鼓传花的后果。现在中国创新药二级市场基本崩盘、一级半市场(pre-IPO轮及基石投资人)也基本崩盘。


一级市场现在还没有彻底崩盘,但资金也陷入观望中,而那些现金流快烧完、估值又做上去了,但上不了市的Biotech最难受了——一批以license-in为主,管线全是Me-Too的同质化的研发公司将面临很长的冬天,一部分将熬不过去。


深蓝观:license-in和out不能一概而论全是负面的吧?对于一些企业依靠licence- in做高估值、上市的做法是走不通了。但如果这种方式正当使用,应该是提高全球创新药和中国流通效率的。


朱迅:最近有一篇文章,从美国市场在2010-2018年IPO的332个生物制药公司中筛选了表现比较好的23个样本,其中,“自主研发加licence out”的公司占65%。


但对于不同的品种、研发的不同阶段,不同类型的公司,要具体问题具体分析。


对于已经拥有全产业链的Biopharma,和已经建立一整套渠道资源、市场资源的传统制药企业,它们靠利润来研发,难以支撑时,可以通过in-license海外的一些品种,壮大自己的产品线。但对于新兴的Biotech公司,只通过in license大中华区权利,将面临国家谈判降价、市场准入重重障碍、大公司渠道挤压、融资困难等越来越多的挑战,很难从成本中心成为利润中心,更难从Biotech晋级Biopharma。


至于license-out,对于创新型Biotech的企业,如果研发能力很强,但在渠道上没有基础,更没有进军海外市场的实力,是一个很好的体现价值的方式。但是,和海外大型跨国药企合作,交易结构和价值非常重要。海外大的跨国公司经验丰富,对于一些风险比较大的新药,它希望中国的Biotech先投资完成重要的临床试验,然后它获得一个权益。


尽管看起来,总体交易金额很大,但如果在过程中,中国企业做失败了的话,最终拿到的钱也很少。


如果一家Biotech在战略上要成为pharmaceutical的话,如果资金宽裕,就不要轻易出让有潜力品种的海外市场权利,毕竟创新药的绝大部分市场在欧美发达国家。如果资金不宽裕,也不排除让出一部分权益,但是会大大延缓成为Biopharma的机会。


深蓝观:在前三次我们的访谈中,你谈到中国创新药良性发展需要三个基本保证:一是科学的、规范的、稳定的、透明的监管体系,这种药品监管体系从2015年开始逐步建立,已经初见成效;二是良好的知识产权保护体系。这两方面,你觉得中国已经完成的不错了,但第三方面,中国创新药需要一个成熟的支付体系,这方面你觉得离的还远吗?


朱迅:我认为遥遥无期,而且现在是越走越远。医保改革在防止因病致贫、因病返贫上做出了巨大的成就,但是在创新药支付体系上,难以完成创新药高投入、高回报和高利润的商业模式。


按照创新药的特点,看到医保谈判砍价,会觉得有点诧异:“凭什么定价70多万的孤儿药,最后给砍到33000元?”中国下一步想做孤儿药的人看到这个局面,还会继续做吗?


当然,不能把创新药市场的压力全放到国家医保上,应该探讨一下创新药的支付方式,或者可以全面开放商业医疗保险?我这里说的,可不是那些“挂羊头卖狗肉”的商业保险,那些根本不是为了医疗保障,就是为了圈钱——要给它们规定一个医疗保障的支付的下限,如果多数商业医疗保险的收费并未用于医保支付,应制定相应的罚则。


国际上的医疗保险,无论是欧美的还是日本,都比较的完善,造就了创新药的高回报、高利润,然后企业再进行高投入的成熟的商业模式。没有高投入,哪来的创新药?没有创新药,哪来的Me-too、biosimilar、Fast-follow、“license in 大中华区权利”?哪来的Generic(仿制药)?


深蓝观:那中国的创新药企下一步只能出海了。今年信达PD-1出海不利;君实的PD-1出海也遭受波折,比较成功的只有传奇生物的Car-T。


朱迅:由于国内创新药缺乏和国际主流公司创新药比对的优势,出海欧美发达国家一直难以突破,未来将越来越难。


FDA审批药品的规则本来不错,像一个马路上只有一个stop sign就可以了,但一些中国公司去了之后,开始钻FDA的空子。那么,马路上一定得加上红绿灯,不加红绿灯就不停车。


那美国要改变规则了,后面出来的药一定跟前面同一领域最好的药做一个比较,做不出来、或者不是同一领域的前几个药,就难以通过审批。


所以,那些只能做Me-too药的公司,再去闯关海外市场,就有些难了。中国制药走向国际应该从仿制药、生物类似药开始。


深蓝观:在这波大跌中,没有实力的公司被淘汰,那究竟存在有实力的公司吗?它们的出路是什么?


朱迅:Biotech的成功,我个人认为有三个标志:第一个是高价值被海外大公司收购。这种类型的Biotech已经IPO或接近IPO,有产品上市或者产品即将上市。


如果没有被收购,但有持续融资的能力,即便上市了也不能算是完全的成功。中国有两个公司比较独特,赶上了融资的好机会:百济三地上市,融资三次;再鼎融资两次。但我认为,下一步,这种VIC模式是玩不转的了,资本抬高估值上市的游戏已经被看穿。要么VIC升华为VICP(VIC→pharmaceutical);要么就是我刚才说的,被大公司收购——但即使在纳斯达克上市的公司,最终被收购的也不超过5%。


第二个成功的标志,就是自己由Biotech变身为Biopharma,但这条路充满挑战;第三个成功的标志呢,也不被收购,自己也完成不了向大制药公司的转变,需要有持续的产品能够license-out。在biotech创业的途中,成功者永远是少数。



-03-

创新药的未来一直都在



深蓝观:在前几次访谈中,你反复强调中国这一波创新药的红利已经过去,那这一轮大跌算惨烈吗?有没有跌到底?


朱迅:当然惨烈。一些上市的创新药公司股价跌得惨不忍睹,甚至跌破C轮B轮。公司的创始人都不敢开股东会了,怕被股东“扔鸡蛋”。但即便如此,我认为还没有跌到底,我们的钱,不管是国家、地方政府还是资本市场的钱,都全部撒芝麻面到同质竞争去了。


海外近二三十年创新药的快速发展,聚集了能够近期见效的一些热点,国内的Biotech公司前些年循着这条路去做是没有问题的。但过去这些年的发展,所有人看短期,资本拼命抬高中国Biotech的估值,造成这一波上市公司的大跌,最高的跌去90%都不止。


举个例子,2020年和2021年,有三家我当时参与调研的投募资的企业,有两家准备参投时,被其它基金提高估值截胡了。我当时就决定果断退出——抬高估值,无疑是把这些Biotech置于最危险的境地。现在估值高的一些Biotech融不到钱,产品又未出来——现在一级半市场已经遇冷了,后续将有一大批Biotech企业陷入泥潭。


深蓝观:照你看来,中国创新药的发展现在困难重重,虽然抓住了上一波红利,和世界接轨;但又错过了下一个时代吗?


朱迅:目前中国创新药确实面临着“资本犹豫、资本市场大幅回调、支付体系不支持”的三重困境。


“First in class”的企业活得也很不好,现在资本不想进去。因为在过去,资本习惯了前面跟随成熟的路径出来的“Me-too”、“Fast-follow”的药,不敢拿源头创新的药去冒险。


而且当初科创板,要求一个未盈利的企业必须市值达到40亿人民币才可上市。这个要求有些看不懂,现在纳斯达克中170多家的Biotech,平均市值都不超过5亿美元,有近一半以上的市值是低于1亿美元的。


40亿这个门槛,把所有真正想做原始创新的挡在门外了。因为原始创新的药,投入高,风险大,估值一定不会高,到不了40亿。这一个门槛,把一系列之前在中国上科创板的Biotech吹起来了,当年好多市值冲到二三十亿美元左右的,现在基本都折损过半了。


虽然这一波中国创新药的发展,给中国的患者带来了好处,新药的可及性增加了,价格也适当下来了,但这个行业生病了。中国后续再想搞创新,资本动力不足了——当没有足够的回报,资本市场变现又受挤压,谁会去做?


但这不意味着中国创新药就没有未来了,下一波红利永远都在。


深蓝观:下一波红利在哪里?何时到来?


朱迅:下一波中国的医药创新并不完全是来自于未来,而是从现在开始。一个创新药批下来,总是在新靶点发现10年到15年之后。在科学上积攒的东西其实特别的多,但真正转化为产品的非常少。


未来的大药,现在都在路上,或者还没在路上。


谁能够把过往三四十年,人类在整个生命科学方面积攒下来的东西,做更加全面深刻的理解,从中挖掘出来有价值的科学、技术、产品,并加以转化,谁就会有较大的机会。这一波大跌,是一个调整的机会,意味着在中国未来做创新药的整个逻辑会发生完全不同的变化。生物制药反弹的背后,一定要伴随着生物医学科学、生物技术、创新产品的突破。


深蓝观:但这还是一个大方向上的把握,对世界创新药的发展也是如此。具体到中国创新药的发展,像百济和恒瑞这两家可以说是中国最受瞩目的公司,会吃到下一波红利吗?


朱迅:目前,谈中国医药创新中的“中国创造”还为时过早,创新药应该在全球范围内竞争,这只是少数人可以参与的领域领域。在未来的五六年,本土的医药公司最值得关注的应该是医药领域的“中国制造”走向世界——这才是中国制药在未来一段时间能够快速发展的基础。


上一波中国所谓的创新生物药的发展,把Biosimilar(生物类似药)变成了Biogeneric(生物仿制药),全球此前根本就没有Biogeneric,中国的同靶点、高度同质化的研发很快使高投入、高技术的抗体药提前进入成本之争,已经类同于化药领域的仿制药。我个人认为,中国现在连真正的“Me-too”药都很少,能排在全球前五名才可以说是“Me-too”,第一个药已经批八、九年之后了,才开始批下来,再加之多家扎堆上市,这几乎等同于成熟药了。


具体到你说的恒瑞和百济,分别代表着中国传统药企和新建Biotech的一哥,这两大巨头在不太恰当的时间段,分别制定了一个超出自己能力的发展路径:恒瑞想在短期内通过先成为Biotech,然后升级为Bigpharma,而百济希望尽快成为Biopharma。


结果是恒瑞几乎在所有领域投研发,以自己的现金流和利润的一己之力,跟众多靠资本市场输血的BiotechPK;而百济在完全依靠资本市场大规模输血的前提下,不但重金投入研发,而且高成本构建销售渠道及队伍。两类公司本来应该互相合作,形成互补,但却形成了直接的竞争关系——对双方来说,都是一条不太适宜的路。






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GMT+8, 2022-6-30 08:59

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