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热炒下的合成生物学:老树、新枝和资本的焦虑

2022-07-29 00:16 发布者:论坛蒲友 来源:深蓝观

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高翼丨撰文

方澍晨丨编辑


合成生物学真是让人又爱又恨。”一个在2022年6月上海疫情解封后快节奏出差的投资人叹息。这个在最近两年生物制药投资遭遇寒冬时,合成生物学却成为唯一火热、让无数互联网等领域投资人跨界转入的赛道。


曾经,一个国内顶级基金的医学部门,看中了一个合成生物学项目,创始人奇怪道:你们公司已经派人洽谈了,医学部门的人一头雾水,一问原来是公司的互联网领域的部门率先进入了。


但这一领域,却在中国坐了十几年的“冷板凳”,在创新药过去几年百倍被“高估”的时候,合成生物学只以每年10%的增速慢慢爬升,无人问津。


时间回到20年前的2002年,美国新泽西,华人科学家章方良离开生物技术和基因疗法巨头先灵葆雅(后被默克并购),和两位朋友一起创立了金斯瑞科技,从事基因合成相关业务。两年后他回国,把公司搬到了南京。


章方良想把生物技术带给生物药产业几乎还是零的中国,但这基本相当于在一片荒地里种出森林。而同期,“在华尔街混迹多年”的药明康德创始人李革,显然更懂得在当时如何让这件事落地。李革最开始的设想,是借助中国的工程师红利去赚外企巨头的服务费,因此他创立的药明,第一站选择了有关税优势的上海外高桥。


彼时,全球生物技术领域逐渐走出基因泡沫破灭后的阴影。首先发展的是大分子药物:基因组学和高通量筛选等技术完善,带来其发展逐渐提速;在产业端,以罗氏三大单抗为代表的大分子药开始在全球制药领域日益崭露头角。


无论是金斯瑞还是药明,均在这波浪潮里开始提速。


2008年,金斯瑞成立了生物药工艺开发平台,从一家抗体/蛋白药物生产商正式向基于编码蛋白药物筛选的CRO公司转变。也是在这一年,李革也许是看到了大分子药的高增速潜力,将药明系大分子研发及生产项目单独剥离出来,药明生物项目即将落地。


很快,全球大分子药确实按照着李革的设想迅速发展。中国的这个领域,虽然因为基础薄弱发展较慢,但在生物医药人才回流和创新监管改革之下,也很快跟上了高速发展的脚步。


借着这波势头,药明生物一下子跻身全球第三大生物药CDMO。金斯瑞的生物药CDMO业务模块正式成立已经是2018年,虽然正赶上了国内大分子药的鼎盛时期,但相比于已经做好整体化布局的药明生物,脚步略显缓慢。


也许是错过了大分子药在中国以及整个世界市场扩容带来的行业红利,这两年,金斯瑞没有放过市场上新板块的热点,还专门抽调部分资源搭建了一个相应的技术平台。


这个“新的板块”,就是这两年突然火起来的合成生物学。


合成生物学正进入投资爆发期,成为今年VC/PE圈难得的热点之一。红杉中国、高瓴、IDG资本等多家知名投资机构纷纷涌入。因为涉及多学科交叉,经常会出现几个不同领域的投资人同时抢着投的情况。



-01-

合成生物学:制造业需要的一个新外衣


提到合成生物学,金斯瑞不是最有代表性的公司,却是国内最早涉及这块领域的药企之一。


这和这门学科的定义有关。


金斯瑞是国内第一批利用基因组学进行蛋白合成的公司,也是最早进行大规模工业合成的公司之一。根据公开信息,在2009年,它拿到1500万美元投资后,重点就用来引进基因领域的前沿人才。它还在2013年成立了一家叫百斯杰的子公司,专门负责工业酶的生产。


而所谓合成生物学,是以基因组学为基础,利用计算机设计等将生物系统定向改造成高效的细胞系统,然后进行规模化的加工和生产。核心在于“基因层面的底层设计构造”,落脚点在于产品的生产。说白了,就是利用“基因+化工”,中间可能会有基因编辑、高通量筛选、转录、代谢组学等技术的支持,来生产各类产品。


合成生物学的产品可包括多个领域,在这轮医疗圈大量关注之前,已是消费者护理、电子制造和农业领域的热点。 


吸引投资人的一大原因,是这样的概念:合成生物学是“第三次生物科技革命”,是对制造业进行的科技升级。


合成生物学不是一个新概念,毕竟利用大肠杆菌发酵生产胰岛素已经是上个世纪的成就了。但这两年基因工程等一系列技术发展,给合成生物学打开了新的格局。另一边,国家碳中和的大战略,也在不断把各种更高效、更环保的工业科技向前推。于是,这个领域成了投资热点。



-02-

资本增值焦虑的宣泄口


合成生物学正成为多家投资机构争夺的热门赛道。因为涉及多学科交叉,经常会出现几个不同领域的投资人同时抢着做的情况。


不少券商,经常是看化工的和看医药的同时推荐合成生物学板块,偶尔还能看到看农业的。某知名VC机构里,医疗组的看了两个合成生物学的项目,表示放弃,但消费和工业组的人却抓住机会投了。


“首先,一个行业短期内从10分发展到了40分,但投资人原本的预期如果只有20分,那这个预期差就会逼着投资人疯狂涌进来;其次,合成生物学虽然是生物学的底子,但认知门槛比生物医药低很多,没有那么晦涩难懂,所以大家一下子就冲进来。”一位投资人这样解释合成生物学火热的原因。


在中国,有“合成生物学”概念的药企已为数不少。


比如华东医药,因为其核心产品阿卡波糖和环孢素均涉及发酵培养,已成为这一领域的知名公司;比如华熙生物,找到了玻尿酸的生物合成方法,告别动物提取的时代,也成了“合成生物学”公司,还趁热打铁和山东大学一起成立了“合成生物学创新中心”;再比如从事新兴化工品生产的凯赛和华恒,都是借用生物的方法替代原有的化学生产,也都被打上了合成生物学的标签。


大量钱涌进来的同时,各种公司和项目也都想蹭这个概念。


“这个赛道里,很多原料药化工公司都自己套一个合成生物学的概念,估值就翻上去。然后居然有知名机构,把它当一个合成生物学公司去投。”上述投资人感慨道。


而来蹭这个标签的公司多了,一些投资人也会很无奈,以至于这两年在一二级市场经常会有这样的疑问:“这家公司好像也有酶催化生产,到底属不属于合成生物学?”


“当然,过去几年小分子、单抗、基因治疗等等受大家长期关注,但项目多了也会有审美疲劳。这时候大家发现一个低估的,都会拼命扑上去。有一些合成生物学公司前面其实研发做得还可以,但因为感觉‘并没有什么科技含量’也不受机构待见。”上述投资人谈道。


碳中和、低估值、生物医药x化工、新科技……当这些标签同时打在一个概念上时,便会引来大量投资和产业人的目光。


大家都想在一个狂热的赛道里抓住既有的风口来完成跨越。



-03-

不确定的未来:两大难题还在攻克中


2021年2月,合成生物学当红炸子鸡之一蓝晶微生物,高调宣布启动2亿人民币的B轮融资,领投方为高瓴资本;8月份,蓝晶启动B+轮,募集4.3亿;直到2022年1月,蓝晶的B轮融资累计募集超过15亿。蓝晶成了合成生物学一级市场里的最亮眼的锚。


但这家年仅6岁的合成生物学一级市场明星,最开始也经历过创始人出走、公司差点分崩离析的危机。


蓝晶是清华大学生命科学学院陈国强教授与博士生李腾,以及另一位北大博士张浩千共同创立的一个校办项目,最开始是探索PHA(聚羧基脂肪酸酯,一种高性能材料)商业化生产。创始团队在新疆吐鲁番盆地找到了合适的嗜盐菌株,并对其进行工程化改造,拿到了很好的“种子”。不过,因为没有好的“孵化”工艺,陈国强退出了蓝晶这个项目。


如今,蓝晶的PHA业务已经很成熟。不过从这段往事可以一窥合成生物学里两个最重要的环节:菌株和工艺。


前期根据基因组学设计和高通量筛选,都只是过程,目的就是要找到一个表达率高的菌株,也就是“种子”。但是一旦放到发酵罐里之后,体积变大背后是物理模型的改变,这对最后的收率有很大的影响。这涉及到一个发酵工程的问题。


后来,蓝晶找到了工艺优化的方法,PHA项目慢慢正式向前推进。蓝晶也在这个基础上,建立了一系列基于分子结构设计、菌株开发、材料改性加工等技术平台,成了正统的“合成生物学”公司,也成了一级市场追得最热的一个标的。


菌株的难点除了基因改造之外,还有一个重要的点在于如何去设计其专利壁垒。曾经靠合成生物学生产青蒿素的美国Amyris公司,它有一个核心竞争优势便是基于菌株的一个合成代谢路径,并且在发酵条件上完整的专利覆盖。


而工艺端的放大,基本是个玄学问题,这背后是大量的试错。这需要大量人才的堆砌。但一个很现实的问题在于,发酵工程这门专业在合成生物学爆火之前很长一段时间不受重视,无论是在中国还是全球,关注度都不高,出现了人才断档。这是整个合成生物学行业所面对的问题。


合成生物学菌株端和工艺端的两大难题都还在一点点攻克当中,但投资人的兴趣是脉冲式的:之前错过了这一“低估赛道”,如今能在短时间里一下子把这个行业估值炒上天,然后等到泡沫破灭,再一次冷静下来。


但一个好的结果是,由于投资热潮,合成生物学这两年吸引到了大批资金,迎来了一个跨越式发展,会为解决这两大难题带来更多机会。



-04-

“最热赛道”的终局


合成生物学基础是生物学,落地在化工生产。医药业也属于制造业,和这个领域或多或少也有一些交集。而提到二者交集,有一个不得不提的案例便是默沙东的捷诺维(西格列汀)。


捷诺维,第一款DPP-4抑制剂,是全球最畅销口服降糖药之一,直到如今每年仍能为默沙东贡献10亿美元以上的销售收入。


捷诺维的化学合成中有一步关键步骤需要运用不对称氢化技术,传统做法是需要金属铑作为催化,这是一种贵金属,成本极高。后来,默沙东在Codexis公司的帮助下利用合成生物学开发了一种转氨酶,替代原工艺里的加氢步骤,提高反应活性并取消了贵金属催化过程,大幅降低了成本。


这款转氨酶是Codexis基于计算机辅助设计出最优的分子结构,导出其DNA序列,并在大肠杆菌中高效表达,稳定生产,然后替代捷诺维原有的生产环节。


不过,合成生物学虽然能大幅改变药物的生产成本,但对于一款专利期内的“创新药”,它的利润核心绝不在成本这一块,而是在于定价。成本端的下降,和商业定价的变化及市场格局竞争相比,简直是九牛一毛。


这两年,国内药品集采提上日程,对原料供给的要求提了上来,成本决定了利润,合成生物学在这一块可能还有一定的耕耘空间。


不过这并不代表合成生物学和制药领域就碰不出火花。


莱特定律之下,生产提供方需要达到一定的规模才能把成本降到某个临界水平,而合成生物学能直接跳过这个“规模扩张”的过程,在很小的规模里也有自己的发挥空间。


此前,CDMO或原料药公司一般的规则都是“量大从优”。但很多时候药企并不需要那么大的量,未来在治疗方式多样化之下,更多的是需要“少量多类”,柔性供应链之下,制药公司在供应这块的效率能得到一个解放。而这必能带来整个制药链条上的效率提高。


反过来,对于合成生物学公司来讲,无论是做大规模,还是在小品类里做精做多,都可以灵活选择。这会使得整个生态向更高效方向发展。


因此,哪天合成生物学在资本和政策的簇拥之下真的火遍了大江南北,它革的肯定不是药企的命,而是会给整个原料药生产和CDMO企业带来大的冲击。


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