强生/传奇暂停CAR-T英国报批！国内患者难觅，海外却供不应求，谁卡了产能的脖子？

CAR-T产品面世6年来，还没诞生重磅炸弹，就陷入了产能不足的瓶颈。

3月13日，有外媒发布新闻稿，强生已经决定暂停推进与南京传奇合作的BCMA CAR-T西达基奥仑赛用于多发性骨髓瘤在英国的报批程序，原因是暂时无法生产出充足供给支持英国患者所需的产品，但目前正在进行的临床试验仍会继续。

值得注意的是，全球首款BCMA CAR-T——BMS的Abecma也曾在2020年搁置英国上市进程，产能不足也是原因之一。而到了2022年，产能仍旧限制了强生/传奇的西达基奥仑赛的市场扩张，其中的症结到底在哪？

此外，国外已经遭遇产能不足，而国内似乎还处在“找患者”的阶段，为何会出现如此差距？国内企业需要为产能做准备吗？

慢病毒载体产能不足

根据外媒报道，美国三大癌症治疗中心Memorial Sloan Kettering Cancer Center、Moffitt Cancer Center和City of Hope的负责人都表达了对BMS和强生生产能力的不满。

而且作为BCMA CAR-T的第二个入局者，强生在美国采取了分阶段推广的商业化策略，即并没有第一时间在美国全境推广，而是首先在美国40个癌症治疗中心推广，但即使这样仍然出现了供给不足的问题。

与此相矛盾的是，对于使用BCMA CAR-T的患者来说，BMS和强生/传奇的CAR-T都被批准用于多发性骨髓瘤的四线治疗，也就是说使用患者的生存期已经到了十分紧张的情况，无法等待被拉长的生产时间。

目前FDA获批的六款CAR-T产品中，无论是2017年就获批上市的诺华，还是后续上市的吉利德、BMS、强生，都曾在电话会议中提到旗下的CAR-T药物受制于病毒产能瓶颈，无法满足患者需求。

那么，BMS、强生这样的大型MNC都难以解决的细胞治疗产能问题的症结到底在哪？对于强生此前提出西达基奥仑赛年销售额50亿美元的目标，产能尚且不足，销售额将如何达成？

传奇生物首席执行官黄颖去年在接受外媒采访时表示，困扰强生/传奇推广西达基奥仑赛的首要限制性因素就在于慢病毒载体短缺的问题。

中信证券研报显示，目前病毒载体是临床试验的主流载体，超过三分之二的临床试验选用了病毒作为载体，慢病毒载体是用于将CAR构建体引入患者自身T细胞的高成本成分，而慢病毒载体的生产一直具有极高的技术壁垒。一位业内人士向E药经理人解释道，通俗一点来说，可以把慢病毒载体看作是一辆小车，它搭载着编码嵌合抗原受体的基因序列，并运输到患者的T细胞中。若慢病毒载体产能不足，直接影响到CAR-T的后续生产。因此，强生和传奇生物决定自行生产慢病毒载体。

多位CAR-T行业人士表示，病毒载体的生产是基因与细胞疗法生产过程中的技术壁垒最高的难点也是成本最高的一环，其上游载体构建和下游分离纯化的技术壁垒直接导致了病毒载体的制备周期长达2-3周，生产成本约占CGT研发投入总费用的1/3以上。

目前，强生和传奇生物的解决方案主要是产能的扩张。目前，双方在美国新泽西州加倍投资工厂建设，总投资额达到5亿美元，外加他们在比利时建设的工厂，黄颖在采访中透露“未来将有能力摆脱病毒载体短缺的问题，满足强生预计的超过 50 亿美元的峰值销售额”。强生还计划将40个癌症治疗中心扩展到70个。

除了病毒载体的短缺，博生吉创始人、董事长兼CEO杨林告诉E药经理人，限制CAR-T产能的因素还包括产品质控和检验能力，也是约束CAR-T产能的因素。“自体CAR-T产品由于生产批次与患者一一对应，如何在有限的生产场地内，实现更多的产品平行生产，同时最大程度避免混淆与交叉污染，成为限制CAR-T产能的重要因素；另外与CAR-T产品生产匹配的检验能力，提高质量检测与放行的运转效率也至关重要。”

有意思的是，此前有业内人士向E药经理人透露，CAR-T疗法在国内的现状是“企业寻找患者”，而在美国已经是“临床医生与患者主动寻找CAR-T企业”。因此，病毒载体短缺的连锁反应致使强生严格控制了生产名额。

据外媒报道，由于是个性化疗法，要给患者使用CAR-T疗法，临床医生必须先从制药企业获得一个生产名额。来自City of Hope的一名医生透露，一个月内一名医生负责的10名患者中仅有2-3名能够用得上。

此外，产能限制只是其中一个挑战，另一个问题则在于体外细胞培养的成功率。黄颖透露，在上市初期，强生和传奇经历了比西达基奥仑赛用于支持FDA批准的 CARTITUDE-1试验中更高的生产失败率。

在真实世界中，患者的基线特征更加多样化。患者的基线健康状况会影响收集到的T细胞的活性和数量。在2022年10月的投资者活动中，黄颖承认，西达基奥仑赛经历的生产故障比预期的要多。商业产品的不合格率高于临床研究记录的18%。

此外，如果发生CAR-T产品的不合格，临床医生大多会考虑对患者进行调节性化疗，以便其能够进行第二次CAR-T治疗，但这种调节性化疗用药氟达拉宾也一直处于短缺状态。

产能瓶颈怎么解？未来会过剩吗？

那么，目前有什么技术研究可以提高病毒载体的生产效率和产能？

杨林向E药经理人表示，提高载体生产效率的方式主要有三点：“一是在生产工艺上，可从基于贴壁细胞和细胞工厂的生产工艺升级到基于悬浮细胞和生物反应器的生产工艺。”

正如杨林所看到的，小规模生产通常使用贴壁细胞系，细胞在专为细胞贴壁和扩散而设计的基质上实现单层生长，该过程缓慢，且需要大量人力，难以快速扩大规模以满足不断增长的行业需求。与“贴壁”相比，采用悬浮细胞的办法更适合可实现自动化的全封闭式工艺，极大扩展生产规模。稳定生产工艺的迭代升级，可以说是生产制造细胞与基因治疗产品最关键、最重要的因素之一，思拓凡中国应用技术总监刘静此前也向E药经理人表示，技术工艺是否具备先进性可直接影响成本控制。

“二是构建能稳定产毒的细胞系，使病毒生产不再依赖于质粒，结合可诱导的病毒表达、灌流培养工艺等，可显著提高单位细胞的产毒效率，从而提高批次产能。”这恰好解决了大规模慢病毒生产的第二大瓶颈，现有规模化生产依赖多质粒瞬时转染的方法，但其原材料高昂，且稳定性较差，易带来污染。

“三是设计与优化病毒载体分子，提高病毒原液滴度，降低病毒载体的细胞毒性，这也是从源头解决生产效率和产能问题的关键。”

不过对于国内的CAR-T企业来说，尚未面临到产能供应不足的问题。由于目前国内细胞治疗产品，实现上市销售的品种有限，国内细胞治疗市场有待开拓，病毒载体短缺问题仍未显现。但一家CAR-T生产研发企业不得不为此做准备。

当国内细胞治疗市场持续开拓后，扩充产能的问题或许也将被提上日程。对此，杨林认为，是否具备较强的大规模病毒载体生产工艺开发能力，是其产品实现降本增效、增大其可及性的重要考量因素。但同时，一家企业是否已经在IND临床报批阶段具备稳定的工艺开发能力，以及提前为商业化、或产能需求做足充分的准备，亦值得企业去思考。

“要不要扩大生产线，企业会根据病例数和单批次病毒可以满足多少批次CAR-T细胞制备所决定，建议在关键性临床前或者上市之后扩大生产线。”杨林谈道，“另外如果企业具备较强的大规模病毒载体生产工艺开发能力，在IND临床报批阶段锁定商业化规模的病毒生产工艺，可规避临床试验阶段的工艺变更。”

将目光放回强生与传奇生物，眼下产能问题亟待破解，整个行业也仍旧面临着产能难题。但随着技术的更迭，工艺的放大与进步，未来产能或能得到较好地解决。但从CAR-T产品的使用场景来看，该疗法是用于一线、二线使用无效后的用药，其患者基数或并不会太大，设想一下，CAR-T领域未来是否会存在产能过剩的问题？

“产能过剩主要是由过高的产品市场预期，产品力不足导致的。在进行产线扩大时就应建立在对市场的充分调研基础上，并结合灵活的产线布局，例如采用一次性、模块化工艺，提高产能的弹性。”杨林回应道。

而致力于为细胞与基因治疗产业提供整体解决方案的宜明细胞联合创始人、CEO李琦琛感叹道，“巧妇难为无米之炊”，坦言“整个领域还没走到那么远”。但是他强调，这个市场会随着产业一步一步往前走，实现量变到质变，从最开始两三年审批一两个产品的状态，到后面可能会一年审批五六个甚至更多新疗法，这对于整个产品生产制备的需求便可能会在很短的时间内释放出来，需要提前为此做准备。

“从这个角度来讲，我认为这个领域还是有非常大的空间，产能并不过剩。”李琦琛表示，在这种情况下，即使当下大多产品未进入到临床中后期，但临床前期也会是一个逐步放大的过程。比如，每一个上市产品背后都有几十个临床产品的支撑，每一个临床产品背后又可能有数十个申报产品支撑，呈几何放大形态。对标海外市场，中国也仅占了10%左右，把产能放到整个国际市场上来看，走出去市场空间较大，现在并非过剩。”李琦琛认为，目光需要放长远一些，产能的评价维度不能静止来看，当前可释放空间巨大。

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