从GLP-1到生长激素：一个能低调狂奔的赛道

旧梦 | 撰文

又一 | 编辑

2024年无疑是多肽类药物的大年。

在当下一个景气度不算高的时代下，GLP-1类药物先后推动了诺和诺德以及礼来两大超级MNC继续维持高速增长，同时也带动了以药明康德、诺泰生物为代表的供应链上企业业务的飞速向前。

GLP-1从大类上归属于内分泌疾病用药。这个治疗领域曾经因为一个单独的糖尿病市场成为各大药企必争之地，如今又借助减肥这个赛道再次成为全球制药行业的焦点，牵动着各家制药公司的神经。

事实上，除了肥胖和糖尿病，内分泌领域仍存在巨大未被深入关注的疾病治疗需求。因为体内激素分泌紊乱引起的疾病有170多种，涉及发育异常、遗传、酶缺陷、炎症等多种临床综合征，这两年很火的用于治疗儿童生长发育迟缓的生长激素也属于该领域。由于内分泌疾病的治疗周期长，患者长期用药的依从性成为该领域一个重要的未被满足的治疗需求，这使得从每天一次到每周一次甚至更长时间的给药周期成为该领域药物研发、创新的趋势。

据弗若斯特沙利文数据，中国的非糖尿病类内分泌药物市场规模预计到2026年将增至420亿人民币，自2022年起的年复合增长率为20.99%；并且到2030年将增至742亿人民币，自2026年起的年复合增长率为14.15%。

这背后是在新一轮创新机制与分子机理迭代之后，使得过去内分泌赛道里许多未被挖掘的治疗需求重新迎来曙光，也推动着内分泌药物市场再次走向高光时刻。

而立足于新技术去发掘、并解决一个领域里未被关注但存在巨大未满足需求，这是制药公司的宿命，也是成就自身的必经之路。而愿意在一个既定的赛道里扎根的选手，往往能更多地去抓住这方面的机会。          

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临床需求：永无止境

临床上，医生总归是遵循指南去治疗患者，时间一长，对于指南内容的依赖便容易“理所当然”。

但事实上，任何一款疗法都有改进的空间，临床上的需求永无止境。由于指南制定需要依赖于严格设计的临床试验以及大量上市后真实世界的研究数据，这使得指南内容的更新往往落后于创新治疗方案的问世。

更便捷的给药方式、更好的疗效，以及更高的安全性，这是大多数药物临床开发需要追求的三个方向。对于用药周期通常以年为单位的内分泌领域疾病尤为如此。

拿生长激素治疗的疾病举例。

生长激素可以用于治疗生长激素缺乏症、特纳综合征、努南综合征、Prader-Willi 综合征、特发性矮小等在内的10余种疾病。这个跟身高相关的细分赛道，曾经成就了长春高新3000亿的巅峰市值，但是在这样一个领域，仍有相当大的未满足临床治疗需求空间。

一般而言，对于有生长激素适应症的患儿，注射生长激素需要在骨骺闭合以前（不同孩子闭合年龄不同，但通常为男孩15岁以前、女孩13岁以前）。

然而，由于认知不够诊断较晚以及对生长激素的误解，许多患儿错过了最佳治疗时间，导致市场仍存在大量未满足的需求。而健康中国2030规划提出的“到2030年全国五岁以下儿童生长迟缓率从8.1%下降到5~7%”的目标，又从侧面反映出这一“生长迟缓”群体尚未被完全筛查出来接受规范化诊疗。

而另一个最严峻的，就是依从性的问题。

2021年，知名咨询公司安永一则调研报告显示，全球范围内短效剂型生长素漏针情况达到三成以上，局部地区比如新西兰，每周漏一次的比例高达66%。

无独有偶，一篇发表在《中国新药期刊》上的论文也显示，在国内虽然生长激素对于相关疾病的治疗已经很成熟，但每日注射不方便，独立且无人监督的青少年不依从率高达66% ~ 77%，并且，一线城市因为社会节奏快、工作生活繁忙，漏针情况往往更严重。

依从性差、频繁漏针意味着治疗不规律或给药剂量不足，会导致疗效大打折扣，而疗效的打折又会进一步降低患者的用药信心，继而进入一个负循环。值得注意的是，儿童领域的内分泌疾病从来不只有“长不高”，在多种儿童内分泌疾病的治疗中均存在一个至关重要的治疗窗口期。这意味着，在治疗窗口期内及时且有效的治疗对于控制病情、促进康复至关重要。

因此，对于这类疾病而言，患者的依从性——即患者是否能够按时、按量、正确地接受治疗——其重要性被进一步凸显，成为影响治疗效果的关键因素。然而，患者依从性差和频繁漏针所引发的“治疗不及预期”是必然的，也在长期困扰着临床医生和患者及其家庭。由此，医药企业也在积极从药物设计的角度探寻更优的解决方案，试图帮助患者应对治疗挑战。

于是，研发长效制剂便成为解决问题的主流趋势。

生长激素长效（周制剂）与非长效（日制剂）仅一字之差，但带来的依从性提升是革命性的，安永给出了这其中的差距：周制剂的使用患者在漏针这件事上的比例只有4%。    

长效生长激素能在疗效上给患者带来更多的获益，而目前国内矮小症患者及其家属对生长激素长效制剂的知晓率只有54%。因此，庞大的需求缺口和极为显著的认知差也令市场对生长激素长效制剂给出了相对乐观的预期。

近年来，虽然围绕大小分子各种长效化的技术层出不穷，但整体而言，涉及到激素分泌的蛋白类药物的长效化手段相对有限得多，核心难点是在不影响基础药物的疗效和安全性的基础上实现长效化。

还是以生长激素为例。    

过去生长激素长效制剂的设计主要有两种思路：一个是设计成“皮下储存包”的思路，让生长激素分子从皮下储存包缓慢而持续地释放并进入血液循环从而实现长效化；另一种则是通过分子修饰技术，增大活性药物（生长激素）的分子量，减缓其在体内被清除的速度，延长半衰期，从而减少给药频率。

两种思路各有千秋，也都有其局限性。

近些年，两条路上都有不少产品或走向临床，或上市后又迎来退市。如今在国内，只有长春高新旗下一款用聚乙二醇（PEG）修饰的长效生长激素上市应用。

国内长效生长激素市场竞争格局（截至2024.9）

市场呼吁更多创新疗法上市，制药公司们也在相互角力。但一款长效生长激素产品能否成功走出来，还是要靠临床数据说话。    

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技术更迭背后的治疗革命

2022年11月，一家专注非糖尿病内分泌领域的创新药公司维昇药业发布了其新型长效生长激素周制剂——隆培促生长素（lonapegsomatropin）的三期临床试验结果：数据显示针对国内生长激素缺乏症的儿童52周的治疗后，其年化生长速率（AHV）达到10.66厘米，在统计学意义上显著优效于对照组生长激素日制剂（AHV=9.75厘米）。

这是全球目前唯一一款有临床数据证实其疗效优于生长激素日制剂、且安全性良好的长效制剂。这意味着，相比使用日制剂，隆培促生长素不仅可以大大减少注射频率，还能达到更好的长高疗效。

隆培促生长素引进自海外Biotech—— Ascendis Pharma，其海外商品名为Skytrofa，已分别于2021和2022年获得FDA以及EMA批准上市，用于治疗儿童生长激素缺乏症，是目前美国使用最广泛的长效生长激素。

和其它长效生长激素设计思路不同，隆培促生长素基于“TransCon（暂时连接）”创新技术平台研发的长效控释技术，通过独特的连接结构将惰性载体分子与有生物学活性的生长激素分子暂时连接形成前药，前药进入血液循环后在生理PH值和体温条件下，连接结构可以特定速率自动解离，将未经修饰的天然结构的生长激素分子以可控的速度缓慢释放，进而发挥其生理作用。   

TransCon技术原理

这种连接技术，既解决了“皮下储存包”技术可能造成的注射部位不适以及活性药物释放不稳定等问题；又因为其活性药物为天然结构的原型药物分子，解决了由分子修饰技术导致的局限性，如分子修饰技术改变了原型药物分子结构和作用机理，从而可能带来对疗效、安全性以及长期用药对代谢的影响。

基于TransCon技术平台开发的隆培促生长素，其核心优势是：在实现长效化的同时，其活性药物分子与人体自身分泌的天然生长激素完全一致，可基于内源性生长激素的模式发挥生理作用，这种“天然作用”确保了其有效性和安全性。

维昇药业由技术方Ascendis和知名医药VC维梧资本共同孵化，将Ascendis的TransCon技术和三款内分泌药物带到中国，一路受到红杉、奥博、夏尔巴等知名创投基金的青睐。

这三款药物都是基于TransCon技术平台孵化。绝大多数内分泌激素为肽类激素，或分子量偏小的蛋白质。其中部分肽类激素体内半衰期只有几分钟，从药物设计的角度来讲很难在保留生理活性的前提之下成药。

而该技术平台，就像一层“糯米纸”，把被包裹和保护的原型药物分子送到体内，可大大降低其在体内被清除的速度，实现长效化，再通过缓慢而稳定释放的未经修饰的原型药物发挥和内源性激素相同的生理作用，因此尤适用于内分泌领域。    

目前维昇药业的三款产品均已完成关键临床阶段，在研发阶段已开始就中国现有诊断及治疗可改善的领域，分别和相关的医疗机构、医学协会、疾病公益及患者组织达成合作，共同推动疾病认知和管理水平的提高。此外，公司还携手和睦家，与这一国内知名非公医疗机构达成战略合作，开启共同探索以提升中国儿童生长发育服务为目标的创新发展模式，更广泛的推动儿童生长发育领域疾病诊疗水平的高质量发展。

这些在研发阶段就开始对整个疾病领域医患需求的高度关注和教育布局，为公司在整个内分泌领域长期耕耘打下了坚实基础。

制药是一个临床研究结果决定一切的行业。

用一个全新的技术在一个既定的治疗领域里驰骋，从而完成市场主角的更迭。比如替诺福韦对旧一代核苷类药物的替代；比如靶向肿瘤药对放化疗的革命；新一代EGFR-TKI的出现让一代药物再无立锥之地；mRNA技术出来后，传统的疫苗设计思路似乎要面临新一轮的抉择……

这是过去几十年里制药行业里一直在发生的事情，也是全球制药企业TOP20榜单排名角逐激烈、交替轮回的本质原因。新的治疗革命颠覆旧有的临床指南，老一辈的企业必须不断进化才能避免被新生代力量所替代。

医药行业里这种极其容易被“点状创新”所颠覆的现象，再加上行业里独有的专利悬崖效应，让时间从来都不是站在有规模、有先发优势的药企那一边。

那么在这个行业，要如何去做“时间的朋友”？

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快速迭代VS做精做专

MNC大厂自有大厂的办法。借助自己的战略团队不断去寻找未来五年的“重磅领域”，并用自身雄厚的财力用高规格的研发以及并购战略提前部署。

当然这种“战略眼光”偶尔也看运气。

比如辉瑞早在21世纪初就开始布局了ADC，眼光不可谓不超前，但终究是起了个大早，没赶上ADC的黄金发展时期便草草收场，以至于如今等到ADC领域爆发之后不得不再花重金来重新入局。

默沙东是幸运的，对先灵葆雅“无心插柳”的收购，换来了自身在免疫治疗领域的统治地位；但BMS就差点运气了，虽然也拿到了O药，但除此之外的涉猎，均未得到太多的正反馈，同样剧情的还有罗氏，这两年肿瘤以及肿瘤外的布局终究是声音不太够……

始终保持自身的王者地位毕竟要求过于高：超前的眼光、强大的外部合作实力（资金、业务规模）、以及快速的执行力，这三点缺一不可。

国内的制药公司们，除了少数几家已经上岸的biotech和big pharma有实力可以参考上述路径之外，大多数企业只能在跟随的脚步里，用更勤奋和更内卷的脚步去追赶。“me too”或者“fast follow”的好处是能对标世界前沿，但有时候企业也得评估自己的风险承受能力，大厂押错一个赛道只是发展脚步放缓，但小公司们选错路通常是伤筋动骨。    

无论是在不同的赛道里不断去押注“未来的热点”，还是用追赶的脚步去跟随当下的热点，这些都需要时代下的一些运气。而对于一些没吃到时代红利、仍在慢慢积累的年轻制药公司来讲，还有另外一条路可以走，就是在一个既定的领域里扎根做到极致。

这两种模式一个很大的区别就是，前者是产品先行，而后者，往往是领域先行。

在一个固定的领域里，开发/临床/商务/运营体系可以复用，平台技术和产品之间相互协同、相互赋能，用极致的效率去将资源最大化。不会因外界热点的影响而导致动作变形，而是可以在一个足够大的市场里持续挖掘且不惧周期的波动。

回到内分泌领域，这是一个覆盖从新生儿到老年人全年龄段人群、且将近一半疾病目前仍旧存在无药可医、用药周期长、存在巨大未被满足临床需求等问题的治疗领域。

比如维昇药业三款核心产品专注的细分领域，除了生长激素缺乏症之外，甲状旁腺功能减退症目前在我国患者规模接近40万，是目前唯一一种缺少激素替代疗法的内分泌疾病，治疗手段相当局限。

而软骨发育不全作为一种染色体遗传疾病，全球发病人数约36万，患者往往身材矮小且伴随多种骨骼并发症。这种疾病对生长激素应答不佳，且手术治疗有着巨大的风险和痛苦的治疗过程，在2023年9月被国家卫健委纳入了《第二批罕见病目录》。    

因此，内分泌领域未满足的临床治疗需求同样巨大。绝大多数内分泌疾病治疗周期长，即使去掉糖尿病和当前火热的减肥药赛道，每年各细分疾病领域里仍有大量的新发患者；不同疾病之间又易产生关联，都与各种内分泌激素调控紊乱有关。

这一领域的研发壁垒也不容小觑。与激素调控相关的药物设计难度不亚于肿瘤，且该类药物多为生物制剂，对安全性和稳定性要求更高。

这更是一个足以撑起一家公司救死扶伤使命的赛道，维昇正用创新技术践行这一使命。

只有扎根下去，才能更快洞察到这个领域里的各种未被满足的需求，才能用更新的技术去转化革命性的治疗手段，也才能将创新治疗产品带给更多需要的患者。    

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