九月，多家制药巨头的“多事之秋”

九月原本应该秋高气爽，但今年的九月却成为了很多制药巨头的多事之秋，行业内一系列挑战接连而至，给这些公司带来了不小的压力。

诺和诺德面临着药物定价的激烈辩论，辉瑞则因撤回加速批准的药物而遭受了重大投资失败，默沙东的药王Keytruda在临床研究中面临不小的挑战与挫折，BMS的CAR-T资产终端了临床研究，渤健则遭到了巴尔的摩市的起诉，同样可能面临起诉的还有胰岛素三巨头。这些事件交织在一起，揭示了制药行业在复杂环境下的脆弱与挑战，使得九月成为了反思与调整的时刻。

近期最令诺和诺德头疼的问题在于他们的当家花魁Wegovy和Ozempic因为价格问题被美国参议员Bernie Sanders“咬定青山不放松”。诺和CEO Lars Fruergaard Jorgensen还因此在9月24日坐上了参议院听证会的证人席接受了Sanders询问。后者长期倡导降低美国医疗成本，也是参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会主席。Sanders一遍又一遍地问Jorgensen 一个问题。为什么诺和的GLP-1 减肥药Wegovy 在美国的价格比世界其他地方高得多？

Jorgensen试图将问题归咎于美国复杂的医疗保健系统，尤其是制药行业的中间商（PBM，药品福利管理者），并指出这些中间商是导致患者承担高昂自付费用的主要原因。他还提到，如果药品价格大幅下降，PBM可能会将相关药物从其首选处方集中剔除，这会对患者产生不利影响。然而，Sanders显然已经对此有所准备，并表示他已收到所有主要PBM的书面承诺，称如果诺和诺德降低Ozempic和Wegovy的标价，PBM不会限制其在处方集中地位。

Sanders进一步对诺和诺德的利润提出质疑，指出其GLP-1药物的销售额即将超过该公司过去三十年的研发投入总和，进而抛出一个尖锐的道德问题：“如果你不采取行动，每年可能有4万人死亡，你能接受吗？”这一灵魂质问直击药品价格与患者生命之间的伦理冲突。Sanders还处心积虑地在身后悬挂着一张海报，上面明心见性地显示，在英国，每月服用一剂Wegovy 的费用为92 美元，在德国为137 美元，在丹麦为186 美元，在加拿大为265 美元，在美国为1349 美元。

尽管Jorgensen并没有做出是否降价的明确表示，但无疑的是，诺和诺德正面临着来自美国立法者的巨大压力，尤其是在药品定价问题上，他们不仅要应对参议员Bernie Sanders对Wegovy和Ozempic高价的强烈质疑，还需平衡降低价格可能引发的市场和中间商的复杂反应，面临如何在利润与公众健康之间做出道德抉择的艰难挑战。诺和诺德是否放弃一部分利润，已成为其当前面临的关键抉择。降低Wegovy和Ozempic的价格或许能够缓解来自立法者的压力，并改善公众对其定价政策的看法，但这可能会削减公司的利润，尤其是在美国市场。诺和诺德正处于在保持利润与满足社会责任之间艰难权衡的十字路口。

辉瑞日前宣布了将自愿在全球范围内撤回其镰状细胞病（SCD）药物Oxbryta的公告，这次撤回宣告了辉瑞54亿美元收购交易的重大投资失败。

Oxbryta是辉瑞2022年以54亿美元收购Global Blood Therapeutics (GBT)时的核心资产，这笔收购发生在新冠疫情后的并购浪潮中。辉瑞当时预测，Oxbryta及GBT的SCD管线具有实现全球年峰值销售额超过30亿美元的潜力。Oxbryta于2019年底获得了FDA的加速批准，当时数据显示，与安慰剂相比，患者的血红蛋白水平有统计学显著改善。这款SCD口服疗法彼时被宣传为首个直接解决SCD根本原因的治疗方案。

然而上市后验证性研究结果的出炉却给出了不利于Oxbryta的数据。新临床数据显示，“在目前批准的SCD适应症中，Oxbryta的整体收益已不再超过风险”。具体而言，数据提示了“血管阻塞性危象和死亡率的不平衡”，辉瑞称这些问题“需要进一步评估”。对此辉瑞表示，将停止分销Oxbryta，召回所有已生产的批次，并停止该药物的全部现有的临床试验和扩展使用项目。这并不是辉瑞SCD管线的首次失败，今年早些时候，辉瑞因患者招募困难终止了两个晚期SCD试验中的一个，该项目是辉瑞当年收购GBT获得的P-选择素抑制剂inclacumab。

Oxbryta在2023年的全球销售额达到了3.28亿美元。辉瑞表示，Oxbryta的撤市不会影响其2024年财务目标的实现。辉瑞已通知监管机构该药物的市场撤回。辉瑞表示，公司仍在调查新的临床发现，但建议患者联系其医生讨论替代治疗方案。巧合的是，Oxbryta的撤市恰好与FDA对两款SCD基因疗法，Vertex与CRISPR Therapeutics的Casgevy和bluebird bio的Lyfgenia药物的批准时间吻合。这两款基因疗法适应症的扩展能够减少或消除SCD患者的血管阻塞性危象。

默沙东的药王Keytruda在商业领域高歌猛进的同时，临床研究方面却在近期遭遇了不少挑战。

先是Summit Therapeutics和Akeso Inc.的双特异性抗体ivonescimab在PD-L1阳性患者中将疾病进展或死亡的风险降低了49%，实现了Keytruda竞争对手在治疗晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的首次超越。尽管默沙东风轻云淡地以ivonescimab上市之时Keytruda已经失去专利保护为由用“化骨绵掌”回避了对手的挑战，但药王的地位无疑遭到了严峻的威胁。

Keytruda的挑战接踵而来。9月25日，默沙东宣布了Keytruda与在研抗LAG-3抗体favezelimab联合疗法针对转移性结直肠癌患者的III期KEYFORM-007研究中未能显著改善总生存期。KEYFORM-007是一项随机开放标签研究，入组了超过440名微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者，这些患者均为PD-L1阳性，并接受过多轮标准治疗。该研究使用固定剂量的联合疗法（favezelimab 800 mg和Keytruda 200 mg）与标准治疗进行比较。尽管Keytruda单药已获批用于结直肠癌治疗，但针对的不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌，Keytruda仅针对这些特定亚型的结直肠癌适应症。KEYFORM-007试验的受挫延缓了Keytruda在MSS结直肠癌领域的推进，这是一个难以攻克的治疗领域。2023年12月，BMS的Opdualag（nivolumab和relatlimab的联合疗法）在针对相同适应症的III期RELATIVITY-123研究中未能改善总生存期，BMS旋即宣布终止该项目。

同样是在9月25日，百时美施贵宝的CAR-T疗法Abecma遭遇了重大挫折。BMS及其合作伙伴2seventy bio决定终止Abecma的III期KarMMa-9试验。这项研究评估Abecma作为一线维持治疗的效果，研究对象为接受干细胞移植后疗效不理想的新诊断多发性骨髓瘤患者。

BMS将这一决定归因于入组困难。尽管该研究已在18个国家开展超过一年，但只完成了目标入组人数的10%。据clinicaltrials.gov的数据显示，该试验计划招募618名受试者。BMS认为，这种现象反映出了新诊断多发性骨髓瘤患者在移植后能够达到完全缓解或更好的疗效，因此适合KarMMa-9试验的患者已显著减少，远低于试验设计时的预期。

KarMMa-9终止后，Abecma在一线治疗中的III期试验项目将不复存在。一线治疗是骨髓瘤CAR-T疗法的主要市场。百时美施贵宝和2seventy在美国共同开发和商业化Abecma，而百时美施贵宝负责美国以外的市场。

在最新一起地方政府对制药公司的诉讼中，巴尔的摩市起诉渤健，指控其与最大的药品福利管理公司（PBM）达成非法协议，阻碍其多发性硬化症治疗药物的仿制药进入市场。

诉讼称，渤健因为其新一代多发性硬化症药物Vumerity（替代其老药Tecfidera）的市场占有率不佳（仅1%的Tecfidera患者转用Vumerity），转而与美国三大PBM：CVS Caremark、OptumRx和Express Scripts达成反竞争协议，支付费用以确保这些PBM的处方集（formulary）上优先推荐Tecfidera和Vumerity，而不是价格更低的仿制药。

诉讼指出，渤健向PBM支付可观的回扣，保护Tecfidera和Vumerity免受仿制药的竞争。这种操作使得仿制药的市场竞争大幅减弱，从而为渤健赢得了时间，将更多患者从Tecfidera转换到Vumerity。此外，一些PBM还将Tecfidera仿制药归为“特种药物”行列（实际上它们仅是普通片剂），这使得患者面临更高的自付费用，进一步抑制了对仿制药的需求。同时，特种药房抬高了仿制药的价格，更加削弱这些仿制药的竞争力。

从2013年到2019年，渤健都会定期提高Tecfidera的价格，从每片72美元上涨到124.67美元，年治疗费用从52500美元涨至9万美元，涨幅达73.5%。而同期美国消费者价格指数仅上涨9.7%。

诉讼估计，如果没有与PBM的这些小动作，到2021年，约90%的Tecfidera处方应已被廉价仿制药替代，渤健将几乎无法实现把Tecfidera患者转移至Vumerity的目标。巴尔的摩市因此声称遭受了巨大的经济损失。这起诉讼是近年来地方政府针对制药公司发起的一系列诉讼之一，焦点仍然集中在药品定价和市场竞争问题上。

几乎与巴尔的摩市对渤健的起诉同时发生，美国联邦贸易委员会（FTC）也起诉了Optum Rx、CVS Caremark和Express Scripts这三家PBM，指控他们“勾结”胰岛素制造商赛诺菲、礼来和诺和诺德共同人为地提高了患者成本。FTC表示，未来可能会建议对礼来、赛诺菲和诺和诺德提起诉讼，指控它们在抬高胰岛素产品定价中所起的作用。

FTC的诉讼称，这三家PBM创造了一种“扭曲的”药品折扣体系，优先考虑药品制造商提供的高折扣，导致“人为抬高胰岛素的标价”。诉讼还声称，即使有价格更低的胰岛素可供选择，这些PBM仍倾向于支持那些标价较高的胰岛素。据FTC称，大约800万糖尿病患者依赖胰岛素生存，许多人因为高价而不得不定量使用治疗。FTC表示，胰岛素制造商在抬高标价中的角色“深感担忧”，认为他们在应对PBM高折扣要求时抬高了价格。礼来、赛诺菲和诺和诺德控制了美国约90%的胰岛素市场。例如，礼来的Humalog胰岛素在2017年的标价为274美元，相比1999年的21美元标价增长了1200%以上。

Ref.

Griffin, R. Bernie Sanders’ Surprise for Novo’s CEO in the Ozempic Cost Hearing. Bloomberg. 25. 09. 2024.

Manalac, T. Pfizer issues global market withdrawal of sickle cell disease therapy Oxbryta. Biospace. 25. 09. 2024.

Liu, A. Citing enrollment challenges, Bristol Myers and 2seventy scrap Abecma trial in first-line myeloma. Fierce Pharma. 25. 09. 2024.

Silverman, E. Baltimore claims Biogen ‘bribed’ PBMs to favor its pricey MS drug over generics. 24. 09. 2024.

FTC Sues Prescription Drug Middlemen for Artificially Inflating Insulin Drug Prices. FTC Press Release. 20. 09. 2024.

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