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国内无人仿制！仅印度参与竞争？

2025-01-10 16:57 发布者：论坛蒲友 来源： 药通社

兰索拉唑口崩片属于高难度复杂仿制制剂，目前国内无仿制，原研独占市场。

国内无人仿制，却有一家印度企业在国内进行了5.2类申报。

为促进本品的仿制，笔者结合文献调研以及现有经验和认知，对本品的仿制难点及研发关注点进行解读，以期对业界有一定启示作用。

01  品种介绍

兰索拉唑(Lansoprazole)首先转移到胃粘膜壁细胞泌酸区，在酸的作用下转变为有活性的结构，这种结构可以与质子泵（H++K+-ATP酶）的SH基结合，抑制该酶活性，从而抑制胃酸分泌。

各国药典均未收载兰索拉唑口崩片。

原研国外上市情况：兰索拉唑属H++K+-ATP酶抑制剂（质子泵抑制剂），是日本武田药品工业株式会社开发的第二个质子泵抑制剂。兰索拉唑口崩片于2002年在美国FDA获批上市，临床上适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征。

原研国内上市情况：原研武田的兰索拉唑口崩片于2006在我国获批上市，规格：(1)15mg；(2)30mg(按兰索拉唑计)。适应症：胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征。用法用量：服药时可以将药片置于舌上，用唾液湿润并以舌轻压，崩解后随唾液吞服。也可以水送服。

中美两国仿制情况：FDA目前已有6家仿制药获批，其中1家处于撤市状态。

本品较难仿制，目前国内无仿制药上市，仅有进口5.2类正在申报生产阶段。目前本品在美国的申报获批情况汇总如下表所示：

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在中国目前只有原研进口产品和1家正在申报生产的5.2类产品，持有人为Dr. Reddy’s Laboratories Limited，受理号为JYHS2400009。
国家局公布了本品的参比制剂，即：

640.png
经查询，FDA公布了该品种的个药指南，对溶出曲线及体外鼻胃管对比研究进行了相关规定。

02  仿制难点

本品采用多单元微丸（肠溶微丸）压片工艺制备，故其仿制壁垒较高，难点主要在以下几点：
①原料药粒度分布：原料药粒度分布对制备工艺、产品溶出及含量均匀度均有影响；

②空白丸芯的合理选择：空白丸芯的尺寸及用量均对产品有重要影响，市面上的空白丸芯多种多样，需谨慎选择；

③各层包衣增重的确定：隔离层和肠溶层的包衣增重影响其最终微丸的粒度分布，需合理设计各层包衣增重范围；

④压片压力的确定：压力过大会导致微丸变形或破损，压力过小会导致产品脆碎度不符合要求，所选压片压力既要确保微丸的完整性又要保证产品脆碎度、崩解时限及溶出行为符合要求；

⑤溶出行为：需按照FDA溶出度数据库中的方法并结合中国监管机构对溶出曲线的相关要求进行溶出曲线相似性研究及剂量倾泻研究，本品做到溶出曲线相似存在一定难度；

⑥生物等效性研究：该口崩片处方工艺均较复杂，体内生物等效性研究也存在一定难度。


03  研发关注点

口崩片是在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂，FDA对口崩片的定义为一种含有药物的固体剂型，当放在舌头上时，通常会在几秒钟内迅速崩解。

一般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。中国和美国对口崩片技术要求的对比如下表所示：

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笔者结合前期文献调研及现有认知对本品的研发关注点进行简单介绍，以期对企业有一定的启示。

①空白丸芯的用量和尺寸：
空白丸芯一般是一种惰性内核，形成包衣的基础。其粒度和处方用量十分关键，合理的粒度分布是获得所需的最终外包衣微丸尺寸的基础。可采用一定方式对参比制剂所用空白丸芯进行表征，尽可能获取参比制剂所用空白丸芯的相关信息。如空白丸芯数量较少，最终微丸尺寸就会增加，导致压片过程中微丸易于变形。故空白丸芯的用量和尺寸均会对产品制备产生重要影响。

②原料药粒度分布：
首先对兰索拉唑原料药进行简单介绍，在N,N-二甲基甲酰胺中易容，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。其BCS分类具体如下表所示：

不同来源的生物药剂学分类

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其BCS分类为II类，为低溶解性药物。有文献披露本品原料药占比较低，且原料药溶解性低，故原料药粒度在一定程度上会影响本品的制备工艺、产品的溶出及含量均匀度。需根据实际研究情况并结合文献调研，制定合理的原料药粒度范围（粒度测定方法需经过验证）。

③隔离层包衣及肠溶层包衣微丸的粒度分布：
在对参比制剂进行表征前提下，对仿制制剂制定合理的微丸尺寸。根据最终拟定的微丸尺寸并结合产品的溶出行为，制定合理的隔离层和肠溶层包衣增重及合理且一致的隔离层微丸和肠溶层微丸粒度分布。

④溶出行为：
各国药典均未收载兰索拉唑口崩片，FDA溶出度数据库中本品的溶出度测定条件如下表所示：

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可参照FDA及中国监管机构对仿制药溶出曲线相似性的相关要求开展相关研究，确保仿制制剂与参比制剂溶出行为的一致性，这是确保体内BE的基础。

⑤崩解时限：
崩解时限是口崩片的关键质量属性，下表对比了中国药典和美国药典中崩解时限的测定方法：

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中国药典与美国药典关于口崩片崩解时限测定装置的最大区别在于筛孔内径，中国药典规定的筛孔内径为710μm，小于USP<701>崩解时限的筛孔内径1.8~2.2mm。在这种情况下，采用中国药典的装置测定的崩解时限结果一般高于美国药典方法。某品种采用USP方法测得的崩解时限在30秒以下，而采用中国药典方法测得的崩解时限接近60秒，即崩解时限的测定结果与所用测定方法密切相关。

此外，CDE于2003年发布的《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》对口崩片崩解时限检测有如下要求“崩解时间在一分钟以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃”，同时对口感也有一定要求，企业可参照相关要求，模拟产品口服实际情况，采用少量溶剂开展崩解时限研究，并提供口感等相关资料。

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