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中国创新药出海:模仿式创新困境

2021-07-15 09:22 发布者:论坛蒲友 来源:深蓝观

赚美国的药价利润,享受中国资本市场的高估值,对准备出海的中国创新药企,是一个可及的“梦想”?还是“黄粱一梦”?

文|高翼

编辑|王晨

坐落在美国密歇根湖畔的麦考密克展览中心(McCormick Place),是全美最大的会展中心,这座占地接近五个足球场大小的建筑,每年都会接待全球各种顶级规模的盛会:能吸引到五湖四海的香车美女的芝加哥车展、代表着美国饮食潮流的全美餐饮年会、以及关乎全球近两亿肿瘤患者生存状况的ASCO年会

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1966年的麦考密克展览中心

图片来源:谷歌


ASCO的全称是美国肿瘤学会年会,是全世界最具影响力、也是全球肿瘤治疗领域规模最大的学术论坛。它是全世界最顶级肿瘤专家的汇聚地,也是全世界药企的朝圣之地;它既引领着全球最前沿的肿瘤治疗技术,同时也左右着华尔街和A股里生物医药板块:每年ASCO报告一出,多家肿瘤药物研发上市药企的股价也随着临床数据的更新而变化。

 

从1965年第一届ASCO举办,此后的半个多世纪,很难看到中国人的影子;但在最近五、六年,每次ASCO一开,离会场30公里开外的芝加哥奥黑尔国际机场里,开始源源不断冒出一批批从中国苏州和上海飞来的盛装出席的中国本土药企高管。


这个画面的背后,是自2015年毕井泉上任国家食药监管理总局局长以来,从加速药品审批,开展仿制药一致性评价、引进世界最先进的FDA药品评审开始的一系列改革的结果:中国药品不再玩低劣、粗滥的关在国门内的“过家家”游戏,开始进入世界的游戏规则中,并站在世界最顶尖的肿瘤“创新药”舞台上。


2021年的ASCO因为疫情,从线下改成了线上,成千上万人奔赴密歇根湖畔的场景虽然没见着,线上依旧拥挤热闹,尤其是中国的声音,比往年都要多——中国药企入选ASCO口头报告的数量高达16项,有史以来最高。

 

今年的ASCO,本土创新药企的登台数量再创新高,国内一线生物创新药企全部亮相,包含bigpharma和biotech,四大国产PD-1全部上阵,基本覆盖了发病率TOP10的主流瘤种


但看似繁华背后,却隐含着另一种无奈

 

也是在近几年,中国的生物医药行业在政策推动和资本环境的催生下,生物医药公司大量涌现,但很快发现国内的市场趋于饱和。在内卷的大趋势下,找寻更大的市场的国际化,成了药企们最关心的一件事,每年ClinicalTrials(美国临床实验数据库)上的中国药企也拼了命想挤进ASCO的发言席。

 

这一次,即使在顶着全球最顶级学术光环的热闹背后,据说仍有二级市场的研究员站出来发出不同的声音:这些上了ASCO的中国本土抗肿瘤药一个差异化的都没有!


看似尖刻的话语背后,其实蕴含着学术界的一种“真知“:这些亮相的肿瘤药,靶点和机理都是“耳熟能详”的,在拼“管线”就能提高资本市场估值的中国大环境下,多家药企重复投入相同产品,但革命性的机理和靶点乏善可陈。

 

这样的出海,是打破困局,还是进入另一个更大的“困局“?




-01-


中国创新药:

从国内根本拿不到钱到成为资本狂欢之地


其实,中国的创新药起步不算容易,融资难是第一个头疼的问题。

 

2008年,贝达药业作为第一批涉猎创新药的本土药企,此时它研发的埃克替尼三期临床正好遇上了全球金融危机,美国唯一一个资方撤资。贝达药业创始人、海归博士丁列明无奈只好拿着项目报告前后奔走,最后靠杭州市余杭区政府的1500万,勉强让研究继续了下去,才有了最后被前卫生部长陈竺称为“堪比两弹一星”的国产一代EGFR药物。

 

贝达起步艰难的背后其实是我国各条工业发展的一个缩影

 

中国很多行业步入正轨基本是从改革开放开始,在市场换技术的大背景下,一穷二白的国内企业和高生产力的海外公司站在了同一起跑线。不少领域里,中国的工程师在外企里学了个二三年就自己办厂做了,用低质量但廉价的产品走国产替代路线。

 

但对于医药行业来讲,这是一条完全走不通的路。


对于常规消费品,老百姓用70分的和95分的只有体验上的差别,但对于危重病症,往往面对的是“生”还是“死”的终极问题。所以,这种“低质量+廉价”的国产替代策略在医药行业、尤其是创新药领域,无疑是一条“死路”。


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因为缺医少药,除了印度之外,香港也是抗癌药代购一大圣地

图片来源:谷歌


所以,彼时像贝达这样走得“过于前沿”的医药公司,基本只能找到海外的投资者来融资2008年的全球金融危机,国内靠着四万亿挺了过去,但那些和外资挂钩的公司,难免被殃及。

 

在中国医药创新产业步履维艰的时候,彼时的监管层也没有行之有效的措施。

 

作为医药行业牵头者,中国药监机构长时间挂靠在代表着卫生体系的卫健委之下,矮人一寸,自然也没太大的话语权,所以很长一段时间,推动行业发展需要靠各种医药行业组织来发声。


而从2007年启动的新医改,经历了长时间“补供方”还是“补需方”的争论,却对于医疗的核心工具——也就是药品,除了一味的降价之外并没有太多供给性优化的政策。

 

而国际上先进的药品生产管理规则:ICH(国际人用药品注册技术协调会),一致性评价,创新药优先审评,医保跟进……这些在欧美国家都有现成模版的促进药品产业发展的政策,在中国一直缺少一个牵头的部委去做。

 

2015年,60岁的毕井泉开始担任国家食药监总局局长,他开始实行大刀阔斧的改革,把各项政策往前推动。时至今日,业内人士公认,毕井泉上任的2015年,是中国本体创新药发展的一个分水岭。


而此前,全球金融危机让一大批海外专家们选择回国。2010年后,中国的快速崛起也让海外投资机构意识到国内高潜力的投资回报比。所以在生物医药产业里,人才和资本也迎来了不少新鲜血液。


产业和监管的共振让一批生物创新药企业乘风而上,其中最有代表性的就是百济神州。

 

美国科学院院士+全球顶级CRO创始人的光鲜团队,很快让百济成为资本市场炙手可热的新星,此后再加上明星资本高瓴的加持,八年一共融资300亿,其中,百济一年投入研发的费用约80亿——百济神州无论是从产品、融资,还是国际化上面,都成了本土生物创新药企的标杆。

 

此后,本土的biotech们便如雨后春笋般崛起,它们的故事有极其鲜明的“中国特色”:一个海归专家带着一个idea,再找来一笔融资,借着CRO(医药研发外包)公司的实验室,就可以开工了,然后一边研发,一边讲故事融资,一边重金引进项目从而讲更多的故事。

 

而2018年港交所18A准则允许未盈利的生物创新药企上市,再加上同年有着同样属性的科创板落地,随着两大交易所的“安利”再一次被推向高潮。

 

一大批生物创新药公司上市,短期内迅速翻倍的资本有了极快且便利的退出通道,这又带来更多资本的涌入,加入中国生物创新药的集体狂欢,

 

于是,创新从一个小众领域一下子变成产业界、资本和监管们的共识,五湖四海的医药工作者们言必称创新,二级市场分析一家公司第一件事就是去扒他们的创新管线,连政策论坛的主题也总是绕不过创新二字。

 

虽然这两年,新冠疫情改变了整个行业格局:医保控费压力愈加增大、K型消费更加明显、线下场景越来越往线上转移,整个医药市场也有了新的关注点,但从研发外包公司的业绩增长和一级市场的投融资数量来看,创新药这股热潮还远没有散去。

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近年国内医药行业投融资数量变化情况

图片来源:野村东方国际证券


所以,中国医药创新最好的时代现在还没有过去



-02-


主狂欢后的不堪重负:

必须走出去?


最好的时代,也意味着创新药赛道的拥挤不堪。

 

伴随着毕井泉牵头的供给侧(创新药生产)改革而来的,是国家医保局牵头的支付端改革。

 

医保要用有限的医保资金(这个量长期看还会减少)来保障更多的病种和患者,其中关键的一步就是:降药价。从2019年以来开展的国家药品集采和医保准入谈判,前所未有的将中国药品价格降到历史以来最低。

 

降药价的过程中隐含着一个悖论:医保局能对哪些药品动刀子?无非是一些市场规模大(患者基数大)而且竞争激烈的产品;而在产业逻辑中,盘子大的产品往往又是企业最愿意布局的。

 

所以企业在挑选项目的时候,一开始就会面临两难困境,一边是如何更好的去向老板和投资者汇报,潜在的市场有多大,一边是如何避免在这么大的市场里,如何避免未来进入医保局的降价名单中。

 

然而在资本扎堆的环境中,企业根本没有选择犹豫的机会:产业内卷,资本也内卷,一犹豫,项目就被别人买走了

 

钱多,市场小,那么下一步往哪走?逻辑只有一个:往外走


一些舍得砸钱买项目的创新药企,也舍得砸钱找市场,它们开始慢慢布局国际化。美国每年的医疗投入,是全球最高,也成就了其全球第一的药价。东西能卖到美国去,自然是香饽饽——美国市场的高药价,让全球药企眼红。

 

而另一边,美国制药公司,在美国资本市场上估值平均不到20倍,但同样的利润在A股换到的市值要比美国高整整一倍!

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中美药企估值对比

图片来源:格隆汇


美国的药价利润,享受中国的资本市场的高估值,如果能被两大强国同时伺候着,自然也是资本市场最喜闻乐见的故事。

 

所以,近两年中国药企的国际化也越来越被提上日程。所以多中心临床、中美双报也竞相崛起。所以,也就有了文章开头的那一幕:去到ASCO报告的药企越来越多,密歇根湖畔每年都有一大批中国药企人员合影留念。

 

那这些代表着国内最顶级的创新药选手,拉出去表现如何呢?

 

今年的ASCO国内一线生物创新药企,亮相的品种,基本覆盖了发病率TOP10的主流瘤种。

 

从预后较好的肺癌、乳腺癌,到预后差的胃癌、肝癌,这次亮相的几个国产药数据,无论是ORR(客观缓解率)还是PFS&OS(中位/总体生存期)都还算过得去,想比与此前治疗方案都有进步。但仔细看就会发现,上榜的几个都是耳熟能详的靶点,再者就是各种联用。

 

让人遗憾的是,革命性的机理和靶点几乎不存在,大家都是在fast follow的影子里找新素材。这就好比海外药企已经开始探索机关枪和无人轰炸机时,国内的药企还在想办法如何把“小米加步枪”的战术用到极致。

 

当然,“小米加步枪”最后也打出了一个新中国。这种fast follow和后线治疗策略并不一定没有用,甚至可以用极低的成本,快速高级“copy”出老百姓能用的低价抗肿瘤药。所以业内人都在吵到底哪种策略更适合中国,也没有一个结果。


基础研究不足,转化做的不够,很难有自己的原创新药,这也成为我国创新药产业的现状。但国内“玩得转”的这个游戏,当出海真刀真枪的和国外顶级药企比拼的时候,这种策略有效吗?

 

在资本市场研究创新药的研究员有两种完全相反的类型,要么完全不理解靶点、机理、生存获益等等一系列术语;要么每天泡5个小时的JCO和NCS(都是生物医药行业顶级期刊),一年听5000个项目路演。


前者只听卖方或FA路演,而后者,则清楚地知道中国这批出海的创新药企,产品拉出去的的确确是“战斗力不够!”



-03-


未来

如何找寻“泡沫之下,真正的酒”?


中国的药要得到海外认可,要能够做出让海外心服口服的数据,绝不能只是找一两个临床方案照“抄作业”就行(虽然这是目前最主流做法)。海外临床费用是国内的十倍左右,但并不是钱砸下去了就能成功,因为相比于国内高临床成功率,海外的中心并没有责任和义务去帮你把数据做的尽善尽美。

 

这里面有历史的原因,也有现实的原因

 

有一家中国药企,1997年申报FDA审批,后来撤回,06年再申报,一直到现在,海外的三期做了二十多年,直到如今也没有进一步进展,这背后并不一定是FDA对天然产物天生有偏见,而是企业压根有没有找到正确的方法把药物证明给FDA看是否有效。药企递交的材料到底如何,有着半个世纪审批经验的FDA一眼便能看出来。

 

另一个反例是,百济神州的BTK抑制剂从FDA申报到获批前后只用了三个月,这背后不是百济研发砸的钱有多少(事实上那次申报的临床数据全部来自中国,而此前经常有发生黄种人的数据白种人不认的情况),而是百济在美国所有的申报注册全招的是当地人,这让百济和湾区的生物医药公司没有太多区别,能最平滑的去对接FDA的每一项需求。


恒瑞等药企能很顺利的在中国开展每一项临床试验,这背后离不开其大把的临床专家资源参与到项目的推进中:每一个PI(学术牵头者)都需要去做项目、评职称;而放眼到海外,医生这种需求是否存在?并且,资本主义国家的医学资源能有多少愿意分配给第三世界国家药企,这仍然是一个未知数。


和铂医药和康弘药业的海外临床,因为一纸叫停的通知而中断的情况还历历在目,股价也随之跌跌不休,这和国内临床试验的“高成功率”似乎格格不入。


而翻开百济港股和美股背后的股东们,我们可以看到Amgen、GMO、Bakerbros advisor、Capital Group、以及富达基金等等能影响美国社会的机构和资金。他们为了参与分享百济的增值盛宴,在百济各项目的落地中起到多大作用我们无从得知,但国内药企没有这个“背景”,背后则更需要对各种细节进行更深入的把控。


从投资角度看,如果一个企业真的想做国际化,一定要看负责人是不是真正转变思维,亲自下场抓、有没有招最合适的医学临床人才、有没有魄力去下重注……如果只是每年批几千万预算,然后指望海外团队三五年能拿到NDA,那无疑是痴人说梦。

 

当然,我们前面提到过,现在国内的VC、PE都卷到了天边,生怕自己的收益跑不过上证指数,创新药是个项目都要抢,这个背景下,滥竽充数的,赚一笔短线的钱就套现离场的也不在少数。

 

但泡沫之下,一定也隐含着真正的酒。

 

中国有已经转型成功的bigpharma(恒瑞、豪森)作为正规军,有一众biotech(百济信达君实再鼎)作为特种部队,有从研发到生产全方位外包的CXO,还有政策和资本护航……



-04-


尾声


每年都举办ASCO年会的麦考密克展览中心,是以芝加哥的望族麦考密克家族名字所命名。

 

塞卢斯·豪尔·麦考密克(Cyrus Hall McCormick),是一位美国发明家、商人,他最所为人称道的成就是发明了“收割农作物”的机械收割机,建立了全球最大的收割机公司。麦考密克来自弗吉尼亚,此后他的家族成为芝加哥地区的最有名望的家族之一。

 

资本市场永远是创新药行业最有力的牵头者之一。但愿每年前赴后继赶往麦考密克中心去参加ASCO的药企们,不仅仅只是为了学麦考密克的家族产业,如何去“收割”。



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