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创新药狂热的背后:资本、创业者、CRO、临床医生——所有参与者都是推手!

2021-07-20 09:11 发布者:论坛蒲友 来源: 深蓝观

文|王晨

编辑|高翼



免疫学家朱迅,在过去的二十年中,几乎参与了中国创新药的所有环节。


他的头衔包括:吉林大学免疫教研室教授;CDE、国家自然基金委等国家部门的评委;创新药企董事,医药投资专家。


中国的医药盛宴里,不缺扎在实验室的科学家,也不缺参与过顶层设计的决策者。但在整个商业社会里,见过投机分子和长期主义、也见识过资本如何把一些本该不变的“本质”异化得面目全非的人不多,朱迅算一个。


创新药领域,是一个需要极大时间和投入的领域。在一场“把钱变成纸(论文),再把纸变成钱”的复杂、多链条的游戏中,一个人担任这么多角色并不让人感到意外。意外的是,这一次,他几乎“炮轰”了所有他所经历过的利益方。


也包括他自己。


7月10日,在同写意举办的一场名为金鸡湖科学家论坛,有近200名中国创新药领域的科学家、企业家参与的闭门会上,一周前的7月2日,CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)出台的“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”(下文称7.2新政),成为大家激辩的焦点。


7.2新政,被外界认为是此后三天医药股“大跌”的元凶。7.2新政中提出的提高临床实验标准,为占中国80%以上“伪创新药”浇下了一盆当头冷水


朱迅对外界以及同行们对“7.2新政”的激烈反应,也泼来一盆水。他连珠炮般地发问:“以临床价值为导向,不是研发创新药的基本需求吗?”——在他看来“这是欧美新药研发遵循多年的标准,并不是一个高需求”。


是什么让一个基本需求,变成了一个“高标准”?


这是所有人都知道答案的一个问题:5年前,中国药物评审制度的改革,让千亿资本涌入创新药领域;CRO(药品试验外包公司)的加入,让创新药这个本来只有少数人能玩的高门槛游戏,变成了“给一个分子,就能生产出药”的大众游戏,创业板和18A又给资本送上退出渠道,加速了他们涌入的进程。


这也是大部分人知道答案但很难做出改变的一个问题。


第二天(7月11日),同济大学附属东方医院教授李进这位中国肿瘤界最耀眼的临床医生之一,一场以“最好的方式是不批临床试验,而不是试验做完了不上市”的标题刷屏的演讲,更是让关于创新药标准的争论进入了白热化阶段。


朱迅对李进的“解决方案”并不赞同:所有人都是推手!难道不包括他们临床医生吗?!



-01-

所有的人都闯红灯,难道要把这条马路封上?

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深蓝观对中国创新药的问题,大家都有差不多的意见和共识,但你好像格外愤怒,会上一直在和他人争论。最新出台的“7.2新政”,会改变这种局面吗?


朱迅:不是愤怒,而是心痛。中国创新药现在的问题就像是一堆人闯红灯,那些不守规则的人都获得了缩短的时间、缩短的距离,得到了好处却没有受到惩罚,甚至都没有受到路人鄙视的目光。劣币驱逐良币了,谁还会下决心去搞真正的创新?


监管要负起责任。我一再强调,一个国家的创新药领域要形成一个像欧美的一个商业模式:高投入、高技术及知识产权、重磅产品线和市场占有率,同时也形成高利润,继而维持高投入。


这是个正向循环,推动了这么多年,数千种新药用于治疗多种疾病。正式有了这些原创药,才有了今天我国医药领域的Me too、 Me better、 biosimilar、fast following以及仿制药;才有了in license大中华区权利。

现在(创新药的发展)比2015年前好了很多,但也应该清醒的看到,现在的这个“好”,在带来医药创业繁荣的同时,也带来了很大的问题。显而易见,与比原来那种仿制药的低水平重复,现在的“高水平抢仿”会浪费更多社会资源,甚至损毁我国医药创新的良好环境。一个科学的、规范的、透明的、稳定的,能够执法落地的一个监管体系,是最核心的要素。


在监管领域,2015年,毕局上任之后已经在逐渐的规范了,但现在存在的问题是“立法容易执法难”。如果像当年(2015年)进行“722数据核查”那样,让提交药品审批的企业先进行几轮自查,如果自查给机会后还想闯关的企业,严惩不贷。按照这种程度执法,看谁还敢闯红灯?


深蓝观昨天(7月11日)下午,同济大学附属东方医院李进教授,做了一个发言,他谈到“最好的方式是不批准临床试验,而不是临床试验做完了不批准上市”,你怎么看这个观点?


朱迅:我当然不赞同!这相当于是看到有人闯红灯,让人把路堵上。堵路不是目的,让大家遵纪守法才是目的。


7.2新政绝不意味着关掉创新药研发大门,在全球的任何一个法规国家,临床试验都是备案制,但像我国这样如此涌向若干热门靶点的同质化竞争还从来未发生过。全球的新药研发都是宽进严出,这样才能鼓励大家去创新。有的国家已经实行了四五十年,也没有出现中国这个情况。所以不是封路的问题,是执法的问题,当然执法之后还有司法、普法,以及深入到心底的遵纪守法。


在靶点扎堆、Me-too药泛滥的情况下,难道临床医生没有责任吗?临床前,很多药的问题都没有显现出来,都是科学家自己在做。那么罪魁祸首是谁?如果没有临床医生接这些项目,会有这么多重复的“创新药”吗?


谁都应该从中反思,我在其中扮演了什么角色。李进作为国内肿瘤临床领域的最权威专家,是最大的KOL之一,我认为这些意见领袖是有责任组织大家(临床医生们)组建临床试验联盟或者是相应委员会,倡导进行行业自律。


只要是局内人,谁都无法独善其身。现在不是探究谁的责任问题,不要把责任都推给CDE。在一定程度上,CDE 确实在指南的细则、司法执法深度方面,特别是在后续的惩戒方面不太够,但造成这种局面,肯定不是 CDE 一家的责任。



-02-

CRO要有一定的职业道德

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深蓝观:感觉你和李进也是有共识的,例如你们都提到了CRO公司“改改分子结构,卖同一个靶点”给不同公司的情况。


朱迅:CRO在这个过程之中也扮演了不太光彩的角色。


首先CRO公司卖太多相似的分子,就像出租车不能拒载一样,客户一找,你就接,这个没有问题。但有一些情况需要有告知义务,比如客人去一个目的地,你明知道那的路断了或者在发洪水,至少给客人一个警示,别让他们去那里。


现在几乎中国所有的CRO公司在好几个客人做一个药的时候,都没有提醒他们。还有一些做研发的CRO公司,做了别人靶点的一个分子,同时又改改分子结构合成了很多,自己又做了几个药,然后转给其他公司,这就非常值得商榷甚至质疑的了。


创新药本来就是一个少数人的游戏,没有金刚钻别揽瓷器活。现在的话大家太急功近利了,全民创业这是什么概念?CRO公司在这个过程当中,为药物的创制确实有很大的贡献。


但从全球角度来看,近十几年来,真正创新药的数目并没有实质性增加,这也值得深刻思考。


深蓝观:完全是反其道而行之。为什么?


朱迅:为什么这些CRO公司来者不拒、乐在其中?因为如果大家都去排队做的时候,CRO公司可以提价。


CRO公司在整个创新药泡沫的过程中是最大的赢家。


还有临床医生,临床医生也要发论文,临床的CRO公司也要赚钱,所以形成了一个恶性循环——大家越做越急,就越可以漫天要价。



-03-

资本没有好坏,但有自律的和不自律的

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深蓝观:怎么看待资本在其中的作用?


朱迅:资本本身没有好坏,但是掌握资本的人有善良的和不太善良的。资本在这个过程中,本性一定是逐利的


现在形成这个氛围,一个重要的助推就是我们的科创板和18A(2018年,港交所修改上市规则,允许未盈利的生物科技公司赴港上市)。它们的主体是好的,要鼓励这部分。


但是还是需要设立门槛


2018年年在香港刚出现18A的时候,我曾经提过一个标准,这个标准也是后来港交所执行18A时使用的一个标准:一定有中等规模以上的基金公司,在一定自然时间里的持有。但这是对于创新的一个标准,另一个标准是针对“伪创新”的,应该也有个标准,不符合这标准就别上市了。先把这块卡上了,很多资本自然而然就停了。


2018年在香港刚出现18A的时候,我曾经多次提过一个标准,这个标准也是后来港交所执行18A时使用的一个标准:一定有中等规模以上的基金公司已经投资一定规模的资金,并持有一定时间。


但这只是评价市场价值的一个标准。科创板和18A宗旨的鼓励创新,但目前缺少区别创新和“伪创新”标准。0-1是创新,1-3或者5,在我国医药目前的现状下也可以视同为创新,但5-10就值得具体分析了,10-100肯定不是创新了。一定要将不符合真创新标准的公司淘汰掉,应在良币驱逐劣币的行动中旗帜鲜明的彰显立场。明确了这个导向,很多资本自然而然就要理性思考了。


实际上创新药的投资是一个特别长的过程,在没有III疗效结果出来前,任何所谓的Me better、BIC。18A出来后,产品没有上市,公司产品没有一个好的临床试验结果的时候,也都可以进入资本市场的顺利套现。这已经不是一个击鼓传花的游戏了,而变成一个庞氏游戏。


这是我5年前就说过的话,现在依旧如此。


深蓝观:你自己也是投资机构的医药专家,也参与过再鼎的投资。再鼎是VIC模式的创始者,用资本买入国外的管线(license in),然后开发,你怎么看这种模式?


朱迅:2007年,我在国内做了几场报告,就大力倡导License in 模式,但那个时候,根本没有人听得进去。10万、8万轻轻松松随便仿几个就能赚大钱,谁还有心思花钱花精力引进国外的新品种。


2015年我参与的基金重仓再鼎(国内license in模式第一家),这是我参与的以license in为主的第一家公司,也是最后一家公司,license in为解决我国患者在全球最新最好的药物的可及性方面发挥了一定作用,但在license in模式的创业者蜂拥而上,投资者非理性的趋之若鹜,并几乎成为国内医药创新主流的当下,确实值得深刻的思考和反思。


我在2018年接受采访的时候,License in 模式还不是很普遍,当时我提醒大家,随着海外新批上市产品进入我国的大幅加速,随着越来越多的企业采用这种模式,引进创新的后续机会将越来越少。因为当更多中国药企成为买方之后,费用成本将会上涨,在商业方面很难实现价值投资的回归。


我参与投资决策的时候,一直坚持差异化原则。没过投细胞治疗,曾经投过一家生产ADC(antibody-drug conjugate抗体偶联药物)的企业,那时ADC还没火。在PDL-1这个领域,选择的产品是皮下注射的,这是一种高度差异化的产品。


投资人做投资决策,就要完成差异化的筛选,作为医药人,作为一个圈里人,我是为数不多的没有参与到推波助澜行列的。相反,10年前我就说过,当某个领域的药物已经到85分,包括相同靶点、不相同靶点的治疗同样适应症的药物,不管是Me-too还是Fast-follow,机会都已经非常有限。


不是不赞同做Me-too或Fast follow,因为我一直强调做原创只是少部分人的游戏,但目前这种做法肯定是不可以的——前面已经有十几个、几十个同样类型的还去做,肯定是资源的极大浪费,时间成本也无法计量。



-04-

创新药的研发,不是赢在起点,而是赢在终点

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深蓝观:现在的情况是,创业者享受公司估值不断提高的风光、投资人总能找到出价更高的买家;CRO面对一堆堆排队做外包的企业,项目价格不断水涨船高……如果持续下去,会怎样?


朱迅:创新药的研发,不是赢在起点,而是赢在终点。终点对于不同群体的意义是不一样的。对于制药企业的终点,一定是产品上市市场份额和销售额,如果批下来最后没有任何商业价值,那就是失败。


AI技术的出现,让今后创新药研发的早期门槛越来越低。但是它并没有提高临床成功率,创新药的后期数量将会大幅提高,前面所有做的这些都变成了中间环节。后续如果没有行业自律,这个领域将引发灾难。灾难就是资本不再赚钱了,如果资本一旦离场,行业随之而来的衰败和萧条,是我最担心的。


首先,后期的投资者一定成为韭菜。实际创业者,也成为最大的韭菜,因为把你把最好青春年华的十几年,变成了一场纸面富贵。因为资本退出之后,你的产品一旦上市,没有好的结果时,所有的压力都会在创业者这儿。


深蓝观:那些用资本烧出来的Biotech应该怎么做才能避免这种后果呢?


朱迅:首先,要区分Star-up和Biotech。并不是只要拿到融资、有一个Idea就可以被称为是Biotech。我认为,至少有产品到临床试验二期阶段,才是真正的Biotech。


其次是这些Biotech需要转身,而且最好“华丽”转身:就是由成本中心,变成利润中心。我们现在的Biotech企业除了贝达药业以外,还没一家真正以成本中心变成利润中心。


以PD-1为例,现在有四家产品上市。恒瑞的产品,为什么它的利润更多一些,因为销售团队的成本是极高的,恒瑞成立二十多年了,自己是有销售团队的,如果PD-1每增加10亿销售,它整体的销售成本是在降低的。Biotech要新建销售团队,要高薪聘请,整个营销的费用很大。


所以,未来新药的研发模式要从VIC变成VICP,这个P就是pharmaceutical(大型制药公司),今后Biotech的目标,要在研发的基础上,发展成一个biopharma,甚至bigpharma。


从全球角度来说,从1980年开始的美国Biotech市场,到现在40年,涌现了太多太多的Starup和Biotech,大家可以看看如今哪些公司还持续存在?它们后续的发展命运是如何?有多少真正变成了仍然独立存在的Biopharma。


深蓝观:资本烧起来的Biotech和传统药企最大的区别是什么?


朱迅:除了利润中心和“研发-生产-销售”全产业链外,Biotech还需要第三个转身,就是由实际的小公司、市值的大公司,成为市值及实际均名副其实的的大公司。


可以看看现在已经IPO或者投前估值数亿美元的pre-IPO的Biotech公司,除了几家有产品销售上市的企业,绝大部分公司人少则二三十人,多则在100-200人,但是他们的市值多数十几亿美元。而那些传统药企,华药、广药、东北制药,几千上万人的大药厂,市值也只有100多亿人民币。


所以,现在的Biotech需要从实质规模的小公司、市值虚高的大公司,转变成为实质的大公司来支撑市值。大多数Biotech公司它透支的是它未来八到十年成长空间——这还是在一切发展顺利的前提。


不和传统企业比,和美国纳斯达克同类的公司,有同样产品线或者比我们产品线更多的公司比一下。它们的平均市值不到5亿美元,凭什么我们只有大中华区权力,就可以超出人家?


创新药中国的市场份额,大中华区比例不到全球的5%,凭什么只有5%的市场份额,而且除了高额转让费用之外,销售之中的相当部分要通过分成退回给人家,却是美国同类公司的几倍的市值?


现在中国的生物科技变成了资本的生物科技。资本应该反思。


深蓝观:那如果这些Biotech完不成你所说的转身,最终命运会如何?


朱迅:那只剩下两个或者三个可能,第一个可能就有连续融资能力,比如像百济神州。


深蓝观:但如果一家公司在纳斯达克上拿一笔花没了,18A拿一笔,花没了;科创板再拿一笔,仍然花没了,它还没有完成这个转变,你认为会怎么样?


朱迅:首先,有这种持续融资能力的公司就极少,大多数没有。第二条出路就是被一个大企业收购


但被收购有基本的要求,国内有大企业会收吗?恒瑞是最大的了,恒瑞会吗?现在的Biotech一百亿估值的,可能20亿给恒瑞,恒瑞都不要。它早看明白了,我认为恒瑞也根本瞧不起这些做Metoo或Fastfollow的——它们都是小型食草动物,只有恒瑞才是狼族。


在纳斯达克上市的公司有更多的生存机会,因为纳斯达克背后每年有接近2000亿美元的行业资本,来收购公司、收购项目。所以美国大多数的公司他们最后的命运是被大企业收购,或者是通过这个方法把它某些产品线收购。


但我对18A(在18A上市的生物科技公司)的未来充满担忧,现在的科创板和 18A很少会有被国际大药企看得上的标的,因为大多数中国的Biotech公司还在初级阶段。我国Biotech若想成为跨国药企并购的的目标,需要完成升华,而且应该是“跨越”性升华。


第三个命运就是公司的解体。整个公司不值钱了,可能个别的产品稍微有点价值,这个时候一定是一个清盘。清盘的过程中,创业者就成为最大的韭菜。


现在很多的投资,到后面都有承诺锁定。锁定企业IPO的时间,万一上市不成,要有一个固定收益的回报。


而固定收益的回报,会把一批现在风光无限的创业者现都变成破产者,资本市场这样的故事每天都在上演。


现在没有人看得清,但这就是现实,所以未来能够生存,特别是快速发展的 Biotech公司一定要完成升华。既然是升华就是一定冲出现在的Me-too、Me better、biosimilar、fast follow的窘境,由in license向out license,由大中华区市场向全球市场、由当下高度同质化向差异化的未满足临床需 求发展。


深蓝观:那最终这个链条上有受益者吗?


朱迅:在这个过程之中,最大的受益者一个是CRO,一个是临床医生,一个是早期进入的资本,晚期的资本也是被割韭菜的。


创业者也是受害者。他们现在如果回美国,绝对不敢说自己做PD-1,做CD19,说了会被海外同行笑话的。


在这个过程之中的话,对国家来说短期是好事,因为有了大量创新药,不管是Me-too还是Fast-follow,医保才可以谈降价。医生多做临床试验,有一些病人可以免费提前用到某些药。但是从长期来看,会对中国的整个创新医药的环境和大的氛围产生致命的打击。


深蓝观:那在这个过程中,你有反思过自己吗?你有做错过什么吗?


朱迅:太高估了行业的这种自律精神。创新药的所有牵头者,哪个不是高学历、高智商和高情商?但为什么素质这么高的一批人,也跟着大家一起闯红灯?


所有参与其中的每一个角色,都需要做一个自我剖析,不要把责任都推给他人,不能独善其身我们每个人都应该成为一个“把关者”。不能等着CDE最终把关,等到它出现,前面的社会资源已经浪费很多了。例如在做临床实验的时候,就应该有更细的guideline。


深蓝观:你有一直欣赏的人吗?

朱迅:有,微芯鲁先平。(鲁先平2001年从美国回国,开始做创新药研发,经历了第一笔融资烧完之后的动荡,坚持没有做CRO,直到2007年卖掉一个专利后开始盈利,融资顺利,开始自我造血),他是这二十年没有被外界改变的一个人。你们可以采访他。还有药渡李靖。药渡最近针对创新药立项提出“药渡七条”,我已经建议他充分利用药渡在创新药大数据方面的优势,在深层次分析2000-2020全球首次获批上市新药成功要素的基础上,针对科学家、创业者、投资者等分别提出有针对性建议。

 

朱迅最后强调此次发布的指导原则虽然只专门指向抗肿瘤药物,但以临床价值为导向的药物临床研发并不仅限于抗肿瘤药物,而是适用于所有适应症的新药研发。他呼吁所有入局者且行且珍惜、逐步由他律走向自律,形成中国新药创制的良好生态

(本文已经朱迅审阅)



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