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“小作坊”到“铁王座” 医药巨鲸礼来登顶之路

2021-09-14 10:14 发布者:论坛蒲友 来源: E药经理人

   在全球制药巨头中,礼来是一种独特的存在。

不同于喜欢扎堆的药企风潮,这家总部位于美国中西部小城的巨头始终与主流医药中心保持着距离。过去145年间,礼来凭借深厚的研发底色,在抗生素、中枢神经、肿瘤、内分泌等领域,相继推出了因苏林、希刻劳、优泌林、百忧解、再普乐、择思达等一系列重磅药物,成为了医药创新史上一颗闪亮的恒星。

事实上,早在礼来创立之初,这种独立特行的风格,就被写进了公司的基因。

01 从上校到医药帝国“君主”

作为现代制药业的先驱成立于1876年的礼来,在全球顶级医药巨头中,堪称一枚骨灰级玩家

礼来的创始人名叫伊莱•礼来,最早只是一名药店学徒,19世纪60年代,美国内战爆发,他应征入伍当了一名士兵。战争后期,他被3K党领袖内森•弗雷斯特所俘,蹲了几个月的战俘营,退伍前被擢升为名誉上校。

战争结束后,礼来上校在密西西比买了一片棉田,想带着妻儿去当大地主,不料,当地疟疾横行,不仅让他和儿子约西亚大病一场,还夺走了快要临产的妻子性命,无奈,礼来上校宣布破产,重新给药厂打工。

经历了这一切之后,礼来上校对于那些配方粗糙、经常失效的药物耿耿于怀。很快,他就带着1400美元的启动资金,在印第安纳波利斯成立了礼来,立志要生产最高品质的药物,而第一款产品就是治疟疾的奎宁

1882年,约西亚从费城药学院毕业后,进入家族公司,当时,礼来除了奎宁,还开发出了明胶胶囊丸剂、含水果香精的口服液等,业绩正蒸蒸日上,1898年,礼来上校去世时,公司的销售额已经达到30万美元。

作为二代接班人,约西亚为礼来引入了现代化的管理制度,并组建了研究部门,开始对外出口。在药品质量上,他延续了父亲一贯的高标准,持续推动联邦政府对于药品的监管,并率先在标签上注明了药品成分

1903年,家族第三代小伊莱,正式进入礼来负责日常运营,他与父亲约西亚一样,毕业于费城药学院,但在外界看来,小伊莱俨然就是一个美国中西部版本的乔治•默克,创新、实干,并且还具有强烈的使命感。

当时,多伦多大学的三位科学家麦克劳德、班廷、贝斯特正在研究胰岛素,小伊莱找到他们,并拿到了授权,推出了全球第一款动物胰岛素因苏林,同一年,班廷和麦克劳德也凭借这一研究拿到了诺贝尔奖。

礼来由此名声大噪,1926年,小伊莱借鉴了福特的经验,引入了礼来的首个流水线生产工厂,这一年,礼来的销售额已经达到900多万美元,胰岛素是当之无愧的销售之王,不过,这并不是礼来唯一的诺奖大药。

比如,礼来在恶性贫血和血液性疾病方面,曾先后与哈佛大学和罗彻斯特大学的科学家合作推出了两款肝脏提取物,最终,参与这两个项目的3位科学家,米诺特、墨菲、惠普尔均获得了1934年的诺贝尔医学奖。

此外,礼来还相继推出了硫柳汞钠、青霉素、红霉素等抗感染产品,二战期间,凭借为美军及同盟军提供药品,礼来的规模迅速放大,1948年,销售额达到1.15亿美元,同年,约西亚去世,小伊莱继任董事长。

事实上,如果将礼来比喻成一个帝国的话,那么礼来家族三代掌门人就像康雍乾三代君主。在小伊莱的手上,礼来真正走向了辉煌,登顶制药界铁王座,并且,这三代人都喜欢做慈善,礼来在民间也是有口皆碑。

在这种深厚的产业基础之上,礼来最终于1952年挂牌上市,结束了76年的家族运营,1953年,Eugene N. Beesley正式就任总裁,礼来迎来了职业经理人时代,70年代以后,礼来家族随着持股比例下降,逐渐淡出了经营。

礼来制药则一路向前,在研发上不断推陈出新,作为抗生素四巨头之一,50年代,礼来推出了强效抗生素万古霉素和广谱红霉素,60年代,打造了新一代口服抗生素头孢菌素70年代,二代头孢菌素希刻劳上市。

抗生素之外,礼来还推出了长春新碱和长春碱两种抗癌药物,并与基因泰克合作,推出了全球第一款人源胰岛素优泌林,作为第二代胰岛素产品,这款基因工程药物,进一步巩固了礼来在糖尿病市场的地位。

1988年,作为一款超级重磅炸弹,百忧解正式获批上市,不仅翻开了人类对抗抑郁症的新篇章,同时也奠定了礼来在精神类药物中的龙头地位,在2001年专利到期前,这款药的年销售峰值一度达到了23亿美元。

此后,礼来在多个治疗领域迎来集中性爆发,除了抗生素、内分泌、中枢神经等,礼来在肿瘤、疼痛等治疗领域亦表现不俗,陆续推出了抗癌药健择、力比泰,骨质疏松药物易维特,性功能障碍药物希爱力等等。

2020年,礼来的总收入已经接近246亿美元,全球医药巨头中位列第15名,由于奉行“不合并”策略,体量虽然已经跌出了TOP10,但凭借深厚的研发底色,礼来在过去145年间,一直是医药创新史上一颗闪亮的恒星。

02 玩心与野心

不同于喜欢扎堆的药企风潮,总部位于美国中西部小城的礼来,始终与主流医药中心保持着距离,在并购盛行的医药行业中,礼来也尽显克制本色,在过去145年间,礼来在历史上总共有过两次多元化探索

第一次是在上个世纪70年代,当时,在石油危机爆发的冲击下,医药化工行业整体陷入萧条,包括强生、辉瑞、杜邦等大型药企均开启了横向并购,礼来也不例外,陆续涉足农药、动物保健品、医疗器械等领域。

1971年,礼来以3800万美元的对价,收购了化妆品牌伊丽莎白•雅顿。不久之后,礼来再度出手,相继收购了IVAC、Cardiac Pacemakers、Physio-Control、Advance Cardovascular Systems、Hybritech Pacific、Origin Medsystems、Heart Rhythm Technologies等医疗器械公司,并组建了一个独立的医疗设备和诊断业务部。

在华尔街垃圾债券及杠杆并购的推动之下,这股医药并购浪潮一直持续到90年代,期间,礼来的收入主要依赖抗生素,1985年,抗生素收入占比超过三成,为此,礼来开始加码研发,研发费率长期保持在20%以上。

总体来说,多元化也并未缓解营收单一的尴尬,礼来最终因为销量不佳,将伊丽莎白•雅顿,出售给Fabergé公司。医疗设备虽一度贡献了20%的销售额,但随着制药业务在90年代的爆发,营收比重瞬间跌至5%。

毕竟,礼来的制药业务在这十年间整整翻了3倍,鉴于主营业务强劲的增长态势,90年代后期,礼来宣布放弃多元化扩张,回归主业,并剥离了医疗器械、咨询管理等业务,就连与陶氏化学的合资公司也被卖掉了。

某种程度上,这也体现了礼来对于并购的态度,虽然非常情况之下,最终也不得不为,但礼来从骨子里并不认同大规模并购的价值,当然,除了百年药企一脉相承的自研文化,制度约束或许也是其中的原因之一。

礼来所在的印第安纳州,为了避免州内的恶意收购,曾出台了一项《股权控制收购法案》,按照这项法案,当某家公司面临恶意收购的时候,除非大多数无私股东同意,否则拥有20%以上的股东不能随意卖出的。

80年代中期,礼来内部又通过了一项《超级大多数》规则,该规则不仅适用于防范恶意收购,还适用于以此为目的的其他举动,这意味在董事会期满前罢免董事或扩大董事会等行为,须获得80%以上的投票通过。

毫无疑问,这在一定程度上有点矫枉过正之嫌,礼来董事会也曾希望将这条规定进行松绑,把“超级大多数”(>80%)变成只需过半数即可(51%),从2010年到2012年,内部也几度尝试,最终都被股东投票否决了。

一个无法回避的事实是,虽然礼来奉行不并购策略,90年代后期,全球制药巨头都在积极扩张,短短5年时间,交易金额就超过3000亿美元,所以即便礼来的销售规模在持续增长,却依然无法挽回地跌出了TOP10。

此外,根据Tuffs统计发现,2000年以后新药的开发成本激增,开发一个新药的平均成本高达26亿美元,这意味着,新药研发的风险越来越高,单靠自研的挑战也变得更大,尤其是全球已经进入了专利断崖高发期。

在新旧世纪之交,礼来再次遭遇暴击。由于在专利设计上过于轻敌,百忧解突然遭遇专利断崖,凭空消失的数十亿年收入,瞬间引发了股价的恐慌性抛售,为此,时任CEO悉尼•托雷尔只好祭出了Year X计划

通过两年内不发放现金股利和股票奖励,冻结工资增长,甚至自降酬降至1美元等节流措施,提高研发投入,丰富产品管线,托雷尔在任期内,最终推出了3款新药,择思达、富奥泰、希爱力,带着礼来走出低谷。

不过,问题并没有就此终结,事实上,在托雷尔的继任者约翰•李励达的时代,礼来的专利断崖问题变得更为严峻,当时,包括抗抑郁王牌再普乐、度洛西汀等5款重磅药物面临专利断崖,约占销售总额的60%。

2010年8月,更不幸的是,礼来重磅押注的救命稻草,阿尔兹海默症新药Semagacestat,在临床三期被验证研发失败,礼来的股票跌至历史冰点,与托雷尔一样,李励达最终推出了一个名为Year YZ的计划来展开自救。

这一次,礼来史上首次开启了裁员计划,总共缩减了5600名员工,并关闭了一些效率低下的实验室和生产基地,此外,礼来进行资源优化,转向动物健康和肿瘤领域,即便如此,其仍然保持着超高的研发投入。

正是在李励达的任内,礼来再次开启了并购步伐,从他上任的2007年开始,以23亿美元并购伊科斯公司,拿下性功能障碍药物希爱力的所有权为起点,礼来在此后的十年间,累计开展了超过10次医药并购与合作。

2016年,礼来再次回归200亿美元俱乐部,全年收入达到212.2亿美元,次年,被誉为“制药界乔布斯”的李励达正式卸任,49岁的戴文睿走马上任,礼来在其领导下,近年来进一步加大了并购与对外联合研发的力度。

不过,礼来在大规模并购上仍然保持克制,在其高层看来,鲜有证据表明,大规模合并可以为股东创造价值,甚至并购带来的干扰还会破坏两个公司的价值体系,因此,不如将注意力放在真正有价值的管线上。

03 礼来的金箍咒:20年投出300亿美元

在企业CVC领域,一般来说,可以根据被投项目与企业自身业务的关联度,分为四种类型:紧密的战略投资、松散的战略投资、紧密的财务投资、松散的财务投资。其中,礼来属于第一种,紧密的战投模式。

过去20年间,礼来开展的合作与并购数量仅20余起,累计交易金额超过314亿美元。总体来说,其单笔交易金额都并不高,普遍都在10亿美元以下,礼来历史上最大的一笔并购交易对价为80亿美元。此外,从并购属性来看,全部都聚焦于其所在的五大治疗领域:肿瘤学、免疫学、内分泌学、神经科学和疼痛学。

事实上,除了在并购理念上保持着一贯的克制,在并购对象的选择上,礼来也有一套严苛的筛选机制。

在礼来内部,设有专门的联盟管理办公室,其主要的职能就是帮助礼来,确定潜在合作伙伴的优先排序及评估机制,根据自身的业务和联盟属性,礼来主要采用三个维度的指标体系来评估自己和联盟的合作绩效。

这三个维度主要是:战略匹配性、运营匹配性、组织匹配性。在每一个维度下,礼来还设立了一些二级指标,比如,团队合作性,领导力,组织价值观以及冲突管理等14个项目,并且会定期收集反馈意见与更新。

2015年,礼来耗资4.56亿元与信达合作,共同开发至少3种肿瘤免疫双抗,这三款抗体均来自于信达自主研发的PD-1单抗,在高达33亿美元的潜在里程碑付款背后,这笔交易的达成过程可谓是典型的“礼来式”筛选。

作为一家成立于2012年的创新药企,当时,信达还只是一家刚刚摆脱租借实验室状态的站创业公司,为了达成与礼来的合作,信达经历了长达3年的评估过程,创始人俞德超博士曾亲自飞赴礼来总部多达30多次。

然而,这种单方面的主动其实无法完全打动礼来,鉴于其内部严格精细的联盟评价机制,礼来在这三年间,曾先后分3批,派出了157人的尽职调查团队,亲赴信达在苏州的信达总部,进行全方位的实地调研。

在选择并购标的时,礼来其实并不会排斥回购,比如,2017年,礼来就以9.6亿美元的对价,溢价33%收购了生物技术公司CoLucid,瞄准的其实就是其麾下的核心资产,一款治疗偏头痛的5HT1F受体激动剂Lasmiditan。

其实,这款药物最早就是礼来发现的,鉴于当时这并不是其重点研发方向,2004年,礼来以100万美元的对价将其出售,此后,随着重心调整,偏头痛已经成为其疼痛治疗的主攻方向,遂再次回购补充其产品组合。

当时的疼痛控制领域,礼来作为主要参与者,旗下的galcanezumab,暂时处于领先地区,但安进、梯瓦、Alder等对手都紧追不放,为了保证市场地位,礼来不仅回购了Lasmiditan,还进入了更广泛的止痛市场。

毫无疑问,在实际并购过程中,礼来都将战略匹配性、运营匹配性、组织匹配性上都发挥得淋漓尽致。随着近年来,礼来的研发管线逐渐向肿瘤、免疫、疼痛学等领域倾斜,其在这些领域的并购也动作频频。

从技术层面来看,礼来也正在基因疗法、基因编辑、蛋白降解等前沿领域进行并购布局,过去20年,礼来最大的几笔并购,全部聚焦与肿瘤和基因细胞治疗领域,其中,最大的一笔并购就是收购Loxo Oncology。

不过,这笔交易并不顺利。2019年,Loxo的合作伙伴拜耳听闻这笔交易后,立即行使合约权利,拿走了FDA刚批的Vitrakvi(Larotrectinib)及其二代TRK抑制剂LOXO-195的权利,使得这笔80亿美元的交易大打折扣。

直投之外,2008年,礼来成立了一支风险投资基金,作为最早开始耕耘中国生物医药领域的VC基金,礼来亚洲基金在投资风格上,带有浓浓的礼来基因,此后,更凭借卓越的投资业绩,逐渐转化为一支独立基金

值得一提的,如今,礼来仍然是礼来亚洲基金的LP之一,并且,在某种程度上,二者仍然存在一定联动效应。比如,在与信达生物合作之前,礼来亚洲基金早在2012年就曾参与过信达的3000万B轮融资。

对此,礼来现任CEO戴文睿曾说,“我们很早便开始投资,帮助其实现旗下项目实现商业化,此外,我们和中国本土化的合作伙伴已经有了成果”,除了联合开发,其表示礼来也会采取授权许可等多种合作模式

在考察投资市场时,礼来表示其会综合考量三个因素:其一,人口老龄化的程度,其二,经济发达程度,其三,市场准入的难以程度,戴文睿指出,以上条件,中国都满足,未来,礼来将持续深耕中国市场。

“礼来公司不仅把中国堪称头号战略市场,更是头号投资目的地,我们会越来越热衷于和中国本土有创新能力的企业合作,共同合作开发创新的药品和解决方案,造富中国患者,助力健康中国建设。”


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