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前言】本文作者:阿郎,来自蒲公英小一班微信群周末分享
接:上两篇 1、新药的“二合一”核查(1) 2、新药的“二合一”核查(2):生产现场检查组织 三、重点核查的“14项”内容 1、机构、人员和培训
企业的组织架构是否全面、完整,质量部门的设置是否合理,质量管理负责人(受权人)是否直属企业总经理管理,是否能独立行使质量否决权。质量部门下设的质量保证部门和质量控制部门是否设置合理,有配备足够的QA、QC人员。人员资质是否符合,人员是否有足够的培训,是否有专业和规范的判断能力。
2、生产环境、设施和设备 生产环境是否符合,如是否厂内有青霉素、激素类、细胞毒、高活性等不宜同厂的车间。设施、设备是否符合新增品种的要求;需要风险评估是否新增品种可以共线,是否需要进行清洁验证,是否会影响在产品种导致交叉污染。
3、批量 生产能力是否与新增品种的批量生产相匹配;实际生产批量是否达到大生产规模。工艺验证批是否研发到哪个阶段进行,批量是否是商业上市批量;动态核查批的批量是否是验证批量或是扩大后的商业批量;是否验证批量是在临床批量的10倍以内等。
4、污染、交叉污染 新增品种是否会给现有生产产品带来风险;是否被充分评估,并能有效防止污染、交叉污染。重点在产品是否激素、肿瘤、妇女或儿童用药等。
5、物料(原辅包) 所使用原、辅料和直接接触产品的包装材料是否具有合法来源,需要和申报资料相一致;如有变更需要有充分研究并报药审中心批准;现在原辅包实施关联审评,没有足够的研究甚至临床试验,是不能随意变更的。
6、原辅料供应商 原、辅料,特别是主要原、辅料更换供应商,在审评期间是很难通过的。会查看增值税发票,入库单,物料领用发放记录等。
7、工艺、标准 该品种工艺大生产的可行性、真实性。生产工艺规程、批生产记录、批检验记录,现场操作与注册核准的生产工艺、处方、质量标准是否一致。因最后提交药审中心的工艺信息表,会成为现场核查唯一的标准,如有不一致的要做非常多的说明,不能有真实性、准确性、完整性的问题。
8、验证 产品工艺验证、设备验证、灭菌装载验证、公用系统验证,增加品种后的清洁验证情况等。重点关注验证的真实性是否达到验证目的。
9、检验 检验设备、检验能力是否与新增品种(包括原辅包)相匹配;药品质量标准的检验方法进行重复性、准确性、精密度、耐用性等方法学研究;是否存在委托检验,是否符合相关规范等。
10、无菌保证 产品无菌保证水平如何,关键物料及设备的灭菌条件及验证,无菌模拟灌装试验结果如何,现场硬件水平和人员无菌操作意识是否能符合相关规范等。
11、稳定性 产品加速和长期稳定性结果如何,临床前或批生产产品的稳定性考察情况,验证批的稳定性进行到哪个考察阶段等,要保证稳定性数据、图谱的真实性。
12、GMP及缺陷整改 原料、制剂的GMP执行情况,上次认证或监督检查、飞行检查等缺陷的整改情况,如有重要变更应事先和药审中心详细沟通过,和注册相关联的真实性、合规性、一致性要保证。
13、产品转移 不管是集团内转移还是第三方研究机构的转移,务必先完成检验方法学的成功转移,生产处方、工艺的技术转移也要规范和做细,放大批量生产也要和商业批一样的,被转移方不能接收不成熟的工艺,否则那怕是通过了注册核查,你又不能按注册核查过的工艺生产出合格产品,将使后续批量上市产品的生产后患无穷。
14、数据完整性(可靠性) 液相、气相仪等要有审计追踪功能,完成计算机验证,主要生产设备的电子记录,主要检验设备数据的完整性,特别是验证批产品及各项检测指标的真实性、完整性、一致性。
未完待续!
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