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[申报注册] 原创:新药的“二合一”核查实操及分析

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大师
发表于 2017-10-16 06:36:33 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 蒲公英 于 2017-10-16 06:37 编辑

【前言】本文作者:阿郎,来自蒲公英小一班微信群周末分享


接:上四篇

1、新药的“二合一”核查(1)

2、新药的“二合一”核查(2):生产现场检查组织

3、新药的“二合一”检查(3):重点核查的“14项”内容

4、新药的“二合一”检查(4):无菌产品核查具体要求


五、核查实操及分析


1、QA

“二合一”中的GMP部分由工厂质量保证部来组织协调。生产现场注册核查的重点是生产验证批次、现场动态及GMP、抽检产品,研发阶段不是重点但要备着。注册核查首次会需要项目负责人做生产注册和GMP执行情况,如原料和制剂一起申报和注册核查,则也要一起做PPT汇报。因为检查组是拿着药审中心转过来的工艺信息表来核对现场的,所以必须保证工艺参数和信息表、规程、批生产记录、验证报告保持一致(验证范围内),保证原辅包厂家、批准文号,注册证,执行标准是否和申报一致。所使用物料因要关联审评,要保证供应商不变,注册证在效期内。要检查增加新品种后设备、人员、质量的变化情况(是否走了变更),如在线清洗和灭菌的频次是否有充分的风险评估,工艺验证前的共线风险评估、清洁验证、设备验证、灭菌柜装载验证、水系统、空调系统验证、培养基模拟灌装验证等合格后,才能进行三批产品的工艺验证。


2、制造部门

制造部核对申报药审中心的工艺信息表就要非常仔细认真,工艺流程、参数、所使用设备等要逐字核对准确,连标点符号都不能有错。在描述生产部分时也要给自己有一些操作空间,否则将来生产可能会有不一致或无法操作的现实问题。当然一些关键的设备、过滤器厂家型号、冻干参数曲线是要详细固化不能改变的。来注册核查时,会提前和国家查验中心沟通三批抽检产品的生产时间计划,是来看连续动态生产还是仅看最后一批的动态,提前做好备料、生产前演练熟悉、排产计划等,厂家在收到药审中心通知需要注册核查的6个月内要申报查验中心并完成现场注册核查。动态检查时,现场操作一定要在验证参数范围内。迎检时要有预案,如不爆瓶、不倒瓶、不卡瓶,工人尽可能不要紧张,如定容加水不能过量,培训是否充分,现场不能停顿太久。还有一些偏差不能出现,如注射剂瓶在高温段的时间过长,如有冲氮产品,可能会认为氮气如不均匀会影响产品质量,应在文件中说明证明分布均匀的依据等。检查现场要准备能拍照取证的摄像机,能拍A/B级区的动态操作,检查员到时会把所拍下照片存到U盘或光盘一起报给到国家审验中心。


3、物料仓库

动态生产批的物料要提前准备,按工厂GMP要求规范验收、请验、检验、出报告、放行,才能被生产领料使用。仓库软、硬件要自查符合GMP相关规定,如库房的温湿度控制、帐物卡管理到位,温度分布验证要完成,如有超温是否有报警到个人手机进行处理等。如是计算机系统管控的自动化仓库,得有WMS的计算机化系统验证通过。物料要遵守“先进先出”、“近效期先出”的原则,要采购合格供应商目录的物料进行入厂验收。原来所做的验证批样品,应贴签,状态牌应注明“不予放行”,标签为受控的空白标签是可以接受的。到时注册核查组会直接到库房抽取2批已生产的样品,和注册核查时1批动态生产出来的样品进行封签,委托省局观察员送当地省药检机构进行产品检验,产品一定是检验合格,才算是有可能通过的核查。根据最新解释,生物制品和仿制药是抽检3批(现场动态仅1批),化学药、中成药是抽检1批(现场动态批)。


4、QC

QC的数据完整性是核查的重点,如不真实则是核查通不过的。液相、气相、紫外、溶出、原子吸收、红外等仪器要保证数据的真实、准确、及时、完整,现在好多企业,如仪器较多则会上网络版系统,以保证数据不会被删除、篡改,计算机的电脑权限、软件权限、参数修改、手动积分等都是要有明确的SOP规定的,不能随意修改。经常出问题的液相含量、有关物、溶出、紫外等是有审计追踪的,如有异常应启动偏差、OOS/OOT等调查处理。研究或验证所使用的含量、杂质、红外鉴别使用研究提供的对照品,需提供合法来源的说明,即法定部门(如当地省药检所)的复标记录。稳定性、留样等管理要规范,如恒温恒湿箱的温湿度报警信息等。


5、研发、注册及技术

申报的工艺参数必须保持工艺信息表、工艺规程、批生产记录、验证报告的一致性,要保证现行工艺规程和注册申报资料最终确定工艺的一致性。研发技术转移到生产厂的时间点是正确的,工艺验证批一定是在工厂按GMP规范进行的。临床批的批量一般应在工艺验证批的批量的1/10范围内,小试、中试、临床批、放大批、工艺验证批、商业批、工艺验证放大批的批量关系一定是符合研发的科学规律,不能随意想怎么做就怎么,为解决技术问题而进行的试生产应该有相应试验方案,有合理的阐述或结果说明。


未完待续!


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药徒
发表于 2017-10-16 08:58:49 | 显示全部楼层
楼主辛苦了
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药徒
发表于 2017-10-16 10:29:59 | 显示全部楼层
期待最终篇!
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药士
发表于 2017-10-16 13:55:18 | 显示全部楼层
顶一下,期待继续!
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发表于 2017-10-17 13:18:21 | 显示全部楼层
继续顶,楼主辛苦,期待继续!
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发表于 2017-10-17 13:39:52 | 显示全部楼层
有几个疑问:
根据最新解释,生物制品和仿制药是抽检3批(现场动态仅1批),化学药、中成药是抽检1批(现场动态批)。没写完哇

疑问1:最新解释是指?是《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知(国食药监注【2008】255号文)》个吗?
疑问2:仿制药抽样是3批,后面半句化学药抽检1批,那化学仿制药呢?是抽几批?3批哇
疑问3:化药仿制药的核查抽样3批,仅包括1批动态,另外2批呢?直接从以前批次库房留样中再抽取2批哇?

谢谢LZ
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发表于 2017-10-18 17:15:15 | 显示全部楼层
好东西!快更新啊!等不及看啦!
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药徒
发表于 2019-8-22 12:13:40 | 显示全部楼层

期待最终篇!
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药圣
发表于 2022-7-14 19:30:56 | 显示全部楼层
感谢分享。
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