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EMA,《Development of Structure alerts for the in vivo micromucleus assay in rodents》 1547‍1547种潜在基因毒性杂质结构表,出自美国国立卫生研究院
| https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/,
看看美国国立卫生研究院的关于基因毒性杂质的专论,美国不服不行啊。
杂质的结构多种多样,对于绝大多数的杂质而言,往往没有充分的毒性或致癌研究数据,因而难以对其进行归来。
在缺乏安全性数据支持的情况下,这些法规和指导原则采用“警示结构”作为普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示结构的杂质,应当进行(Q)SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究,或者将杂质水平控制在毒理学关注阈(TTC)之下。
目前,一般将致癌物分成两大类:一类是遗传毒性致癌物,通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性,大多数的化学致癌物具有遗传毒性;第二类是非遗传毒性致癌物,通常不与发生化学键合作用,不对DNA产生直接破坏,而是通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用(如促进细胞过度增殖等)。含有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性,而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质的理化性质和其他结构特点(如相对分子量、亲水性、分子对称性、空间位阻、反应活性以及生物代谢速率等)会对毒性产生抑制或调解作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性,为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。
基因毒性杂质的法规:
一、ICH原料药杂质研究指导原则Q3A,
二、制剂杂质研究指导原则Q3B,
三、EMA《遗传毒性杂质限度指导原则》
引入了可接受风险的摄入量,即毒性物质限度,或称TTC(Threshold of Toxicological Concern),设定限度值TTC(1.5ug/day),即相当于每天摄入1.5ug的基因毒性杂质,被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险。按照这个阈值,可以根据预期的每日最大摄入量计算出活性药物中可接受的杂质水平。需要指出的是TTC是一个风险管理工具,它采用的是概率的方法。假如有一个基因毒性杂质,并且我们对它的毒性大小不太了解,如果它的每日摄入量低于TTC值,那么它的致癌风险将不会高于10-5的概率,TTC不能被理解为绝对无风险的保障。
四、ICH M7《Assessment and Control of DNA reactive(Mutagenic)impurities in Pharmaceuticals to Limit potential Carcinogenic Risk》
有两篇文献
1、欧盟的《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》
2、The carcinogenic potency Database CPBD ,其中上面的网址就是第二篇文献的 |
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