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[药学研究] API反应过程控制

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发表于 2018-12-2 18:51:24 | 显示全部楼层 |阅读模式
公司最近在做一个API的仿制工作,该API是合成工艺,中间有三步反应,每一步都是关键过程。第一步是反应完结束,反应液经离心处理后以湿料状态投入第二步,第二部也需要取反应液进行控制以确定第一步的目标物是否反应完全,然后反应液经离心干燥获得API的粗品,第三步是对粗品进行提纯精制以获得纯度高的API。其实最理想的整个生产步骤的中间控制以及各阶段的产物的杂质研究检测方法应同成品的有关物质检测方法一致,这样有助于了解这个生产过程杂质的去向。一开始我设计了整个生产过程的质量控制点:第一步取反应液(反应是否结束以及杂质研究)→第一步反应液离心后取湿料进行杂质研究→第二步取反应液(反应是否结束以及杂质研究)→第二步反应液离心干燥取干燥品进行杂质研究→成品杂质研究,以上质控点 的检测方法均同成品有关物质检测方法。但是现在的问题是用成品有关物质的检测方法对2步的反应液进行研究峰形均不理想(可能由于反应液中各种成分的影响,本人也试验过好多次,峰形均不理想),所以我做出以下决定:第一步,第二步的反应液只监控反应是否结束,也就是反应液中杂质的研究就不考虑了,但是会用成品的有关物质检测方法对第一步离心后的湿料、第二步的干燥品、第三步的成品进行杂质研究。我觉得这样也可以研究杂质的生成去向。大家认为呢?
发表于 2018-12-2 20:26:35 | 显示全部楼层
不能用成品检验方法去控制合成工艺。因为成品是纯净的,没有很多干扰物。作为工艺过程控制必须开发简单迅速的检验方法,例如,紫外法,层析跑板。
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
但是反应液最能反映杂质的生成、去向啊,那些杂质的研究资料是要写入申报资料的,那照您的意思是用每一步的中间体干燥品去研究杂质吗
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
yc20160802 发表于 2018-12-2 20:26
不能用成品检验方法去控制合成工艺。因为成品是纯净的,没有很多干扰物。作为工艺过程控制必须开发简单迅速 ...

但是反应液最能反映杂质的生成、去向啊,那些杂质的研究资料是要写入申报资料的,那照您的意思是用每一步的中间体干燥品去研究杂质吗

点评

yc20160802  过程研究和最终确定的生产过程控制指标是两个问题。过程研究肯定更复杂细致,过程控制指标应简单迅速。  详情 回复 发表于 7 天前
发表于 7 天前 | 显示全部楼层
你确定成品的相关物质检测方法对于中间体是专属的?如果不专属那研究数据意义不大吧。
另外只考虑了成品中所包含的杂质,那其它的杂质研究呢?
发表于 7 天前 | 显示全部楼层
建议把离心母液也考虑进去
发表于 7 天前 | 显示全部楼层
中间产品的料液或者粗品可以由中控室进行简单的液相检测,用适宜的方法通过面积归一化法去检测反应,有一定的数据积累后可以形成一定的标准。
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
wyyalih 发表于 2018-12-3 09:09
你确定成品的相关物质检测方法对于中间体是专属的?如果不专属那研究数据意义不大吧。
另外只考虑了成品中 ...

其他的杂质也是要研究的,我现在考虑的是中控反应液的杂质检测方法是否与成品的有关物质检测方法一致,如果一致的话,更有利于研究杂质的生成与去向。如果中间体的杂质研究方法与成品的有关物质检测方法不一致,那不利于研究杂质的生成与去向啊?在一个固定的色谱系统里,可以用RRT来定位杂质,如果色谱系统不一样,杂质怎么定位呢?
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
infatuationty 发表于 2018-12-3 09:26
中间产品的料液或者粗品可以由中控室进行简单的液相检测,用适宜的方法通过面积归一化法去检测反应,有一定 ...

我的目的是用成品有关物质的检测方法去监控中控反应液或者粗品,这样可以研究杂质的生成,去向又可以判断反应是否结束,但好像现实不理想,有成品的有关物质去检测反应液,由于反应液很杂,里面有很多干扰成分,峰形不理想。那您们是怎么做的,中控判断反应是否结束的检测方法同最后的成品有关物质检测方法不同吗,如果不同那至少每一步的中控干燥品的杂质控制方法同成品一样吧?
发表于 7 天前 | 显示全部楼层
牧马人与牧羊人 发表于 2018-12-3 11:04
我的目的是用成品有关物质的检测方法去监控中控反应液或者粗品,这样可以研究杂质的生成,去向又可以判断 ...

肯定是很难做到同一个分析方法食用多种反应步骤的,首先他们的主要成分都不一样,我们的是只有粗品的分析方法和成品的分析方法是一样的。
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
infatuationty 发表于 2018-12-3 11:09
肯定是很难做到同一个分析方法食用多种反应步骤的,首先他们的主要成分都不一样,我们的是只有粗品的分析 ...

现在我也准备往这方面考虑,就是每一步的中控干燥品到成品的杂质检测方法一致,其余的顾不全啊
发表于 7 天前 | 显示全部楼层
牧马人与牧羊人 发表于 2018-12-3 09:01
但是反应液最能反映杂质的生成、去向啊,那些杂质的研究资料是要写入申报资料的,那照您的意思是用每一步 ...

过程研究和最终确定的生产过程控制指标是两个问题。过程研究肯定更复杂细致,过程控制指标应简单迅速。
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
yc20160802 发表于 2018-12-3 11:48
过程研究和最终确定的生产过程控制指标是两个问题。过程研究肯定更复杂细致,过程控制指标应简单迅速。

过程研究是要详细,最好使用成品有关物质检测的方法去研究控制杂质,但是有时成品的检测方法不一定适用于过程研究中间体,如果自己开发方法,我觉的说的过去也可以,但总感觉心里没底,因为我不知道用于中间过程研究检测出的杂质在成品中用成品有关物质检测方法时跑哪去了,有些已知杂质可以通过对照品来定位,但是如果所有的杂质都用对照品去定性那是一项浩大的工程。
发表于 前天 17:04 | 显示全部楼层
太理想化了!

你需要考虑第一步和第二步的反应原理及杂质结构的变化,有可能不一定一样!

粗品、成品的有关物质可用同一检测方法。

发表于 昨天 11:40 | 显示全部楼层
这么做风险太大,你以后怎么建立你的杂质控制限度?
觉得研发策略制定有些问题,你们基本都忽略了原料,第一步及第二步的杂质及结构的变化;
退一万步来说,就算你们成功了也是给你们公司生产挖坑,可假设情景:1.出现一个未知杂质,卧槽,没研究过!!!,2.我去这个中间体杂质超标了,哈哈原来标准拍脑门决定的。
脑补画面很是喜感
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