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[生物制剂] 研究者发现了提高CD4+T细胞的抗肿瘤免疫功能的关键

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药徒
发表于 7 天前 | 显示全部楼层 |阅读模式

在肿瘤免疫治疗中,激活CD4+T和CD8+T细胞是一项重要的策略。CD4+T细胞不仅能够对肿瘤细胞直接产生毒副作用,还对CD8+T细胞激活和增殖具有辅助作用,帮助产生并保证长时间记忆性CTL应答。而且在无CD8+T细胞的情况下,CD4+T细胞仍具有抑制肿瘤的能力,因此激活CD4+T细胞是肿瘤免疫治疗的关键。最近研究者发现了决定CD4+T细胞激活水平的关键——肿瘤微环境中的cDC2亚群,并在小鼠肿瘤模型上进行了试验。

1、CD4+T细胞对肿瘤的杀伤作用

CD4+T细胞对肿瘤的杀伤作用主要是通过IFN-γ依赖的机制介导的:(1)IFN-γ通过介导产生氧衍生物和NO对肿瘤细胞的细胞毒作用;(2)上调MHC的表达,从而增强肿瘤细胞的识别和清除;(3)改变内源性抗原提呈机制;(4)诱导肿瘤血管生成的抑制。

另有一些研究结果提示:激活的CD4+T细胞可能诱导迟发型超敏反应,吸引炎症细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及NK细胞到肿瘤细胞附近,如删除CD4+T细胞则导致肿瘤浸润的巨噬细胞缺失,肿瘤不能被保护。该实验表明:CD4+T细胞可以直接激活淋巴结或肿瘤组织中的巨噬细胞。大部分的研究表明CD4+T细胞介导肿瘤抑制是MHC-I非依赖性的,然而,也有一些证据表明CD4+T细胞能够以MHC限制性的形式识别肿瘤细胞并且裂解它们。

在肿瘤免疫抗体药物和Car-T治疗领域,小鼠肿瘤模型有助于国内外肿瘤免疫抗体药物的研发。对于一个创新药物的研发,需要经过一系列的临床前和临床试验,以证明其“有效”和“安全”,才能被批准上市并进入医生的处方里,在临床前药效模型选择方面小鼠是常用的动物模型。美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

2、Treg细胞抑制肿瘤免疫应答

肿瘤患者外周血以及肿瘤局部会出现Treg细胞,通过实验证明Treg细胞能够对免疫应答进行抑制,使肿瘤免疫耐受。Treg细胞增多有利于肿瘤的免疫逃逸,它不仅有能力抑制广泛的抗肿瘤免疫反应,同时还可以促进肿瘤微环境血管再生。因此研究人员猜想Treg细胞或许正是阻滞CD4+T细胞激活的元凶。

3、树突细胞DC在免疫应答中扮演抗原呈递作用

树突状细胞(DC)是人体内专门的抗原呈递细胞(APC),因此可具有抗肿瘤的作用。成熟树突状细胞在某些类型的肿瘤中被发现可指示较好的预后,其处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节,未成熟DC具有较强的迁移能力。经典DC(cDC)有cDC1和cDC2两个亚群,cDC1有着强大的激活CD8阳性细胞毒T细胞的能力。cDC2在面对CD4和CD8阳性T细胞时有着较强的固有抗原呈递能力,且可活化免疫激活性的辅助T细胞Th17。

cDC1和cDC2可迁移至自肿瘤沿淋巴管下游的肿瘤引流淋巴结(tdLN),以进行肿瘤抗原呈递。在肿瘤相关树突状细胞作为疫苗用于免疫小鼠的实验中,cDC2表现出了明显的肿瘤抑制作用,而cDC1的抗肿瘤效果则不够显著。在被cDC2免疫的小鼠疾病模型中,肿瘤内髓源性抑制细胞(MDSC)的数量显著下降,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的类型从具有促肿瘤生长效果的M2型向抗肿瘤的M1型转变;而在被cDC1免疫的小鼠肿瘤模型体内,肿瘤抗原特异性细胞毒T细胞的比例大大上升。

4、cDC2是CD4+T细胞有效激活的关键

来自加州大学的研究人员对接种B16肿瘤的小鼠淋巴结中的髓系细胞进行了单细胞测序,发现迁移性cDC2亚群可以根据CD301b分子的有无分为两个不同亚群。后续增殖实验则证实了CD301b+/-cDC2亚群引发了初始CD4+T细胞的增殖。也就是说,cDC2是CD4+T细胞有效激活的关键。那是否意味着提高肿瘤微环境中的cDC2的比例,就能有效提高CD4+T细胞的抗肿瘤免疫效果?

实验结果显示,如果仅仅提高cDC2比例,cDC2无法迁移至肿瘤区域,而且激活的CD4+T细胞并没有因此分化增加!抗肿瘤反应也停滞不前。而当研究人员去除了实验小鼠肿瘤模型体内的Treg细胞,发现树突状细胞(DC)的亚群cDC2可顺利迁移至肿瘤区域,同时小鼠的抗肿瘤免疫反应明显加强,而且他们证实这种免疫反应是依赖于CD4+T细胞产生的Treg细胞。

有效的抗肿瘤免疫治疗不仅能够激活CD4+T细胞与肿瘤特异性CTL,还能有效抑制Treg细胞被激活。研究人员指出,去除Treg细胞后可增加cDC2共刺激因子和其它炎症因子的表达,同时促进初始CD4+T细胞激活分子的表达,推动初始CD4+T细胞向Th1样效应T细胞的分化,最终提高其抗肿瘤免疫反应。也就是说,cDC2正是Treg抑制剂的有效靶标,这为肿瘤免疫治疗的发展提供了一个新方向。

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药徒
发表于 7 天前 | 显示全部楼层
肿瘤免疫治疗历史悠久,但在2010年以来才发展迅速。肿瘤免疫治疗,主要通过激活或重新激活免疫系统,杀死或控制癌细胞。
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