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(重磅收藏)一图理清近5年国家局飞行检查实验室管理缺陷项

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药生
发表于 2019-5-9 10:47:43 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 LanBo 于 2019-5-9 11:44 编辑

(知药学社原创整理)一图理清近5年国家局飞行检查实验室管理缺陷项
    小编汇总并整理了国家局药品监督管理相关官网近5来飞行检查实验室管理相关的缺陷,供大家参考和学习,缺陷共159条,8个系列,正文共17052字,阅读需要10-15分钟时间,文章底部有免费听课福利,各缺陷数量分布见下表1,分布情况见图1。
从图表不难看出,实验数据真实性缺陷数量几乎占了所有飞行检查实验室管理总缺陷数量的39%;实验室设备/仪器管理缺陷占15%,主要是涉及计算机系统权限管理、审计追踪、账号密码保护等问题;详细缺陷汇总如下:
    一、实验数据真实性缺陷
1、查看6批五维他口服溶液含量测定高效液相图谱,检测前未进行色谱条件与系统适用性实验,检测时对照品和样品配制1份、进2针。
2、物料部分检测项目委托鄂州市食品药品检验检测中心检验,但现场不能提供相关检测报告。
3QC实验室检验台账、取样台账,QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本,储存上述台账的电脑无权限管理设置。经现场核对,中药材检验台账中部分批次检验结果项目为空白,检验台账中部分中药材批次信息与原辅料台账中的相应信息不一致。
4、检查发现,企业用于申报生产的9个批次的人血白蛋白长期稳定性考察3个月、6个月、加速试验6个月大部分铝离子实际检测结果高于药典规定的不得高于200µg/L的标准,与注册申报数据不符。
5、上市后持续稳定性数据可靠性问题。
检查人血白蛋白上市后持续稳定性考察数据发现:铝离子检测数据与报告数据不一致,实际检测数据不符合标准,企业存在修改样品名、删除检测记录重新检测等问题,比如20130503批,实际检测结果为408µg/L,报告为143µg/L。激肽释放酶原激活剂(PKA)含量实际值与记录值不一致,实际值不符合药典规定(≦35IU/ml)。
6、显微鉴别原始记录只有文字表述,无照片、影像或描图数据,现场未发现水合氯醛,企业亦提供不出配制记录,未配备检验样品对应的显微图谱,实验人员未开展显微鉴别培训,现场询问实验人员不能回答实验操作要求,企业无法证明实际开展了显微鉴别实验。中检院穿心莲对照药材现批号为121082-201505,而企业批号为121082-200302
7、未能提供检验原始记录。未能提供160201批女宝胶囊部分原药材检验原始记录;未能提供150601批白芍(用于保胎灵生产)和140401批白芍(用于保胎灵、女宝胶囊生产)的检验原始记录;未能提供140401批和150701批阿胶(用于保胎灵、女宝胶囊生产)的检验原始记录;未能提供131101批穿山龙(用于接骨续筋片生产)和150901批焦槟榔委托检验报告和委托检验合同。
8、计算机化系统人员权限设置不合理。化学实验室电脑设立二级权限(管理员、分析员),用分析员帐号进入电脑,电脑中所有文件(包括检验原始数据文件)均可删除,管理员可修改电脑系统时间。液相色谱仪软件设立三级权限(管理员、分析员、操作员),分析员帐号未设立密码,用分析员帐号进入色谱软件系统不能修改检验方法和积分参数,用管理员(化验室主任)帐号进入系统,可修改检验方法和积分参数,但现场发现管理员不熟悉修改积分参数相关要求。调查发现自2017年起,液相色谱仪软件管理员为该化验室主任,但该化验室主任于2018421日才由仓库主任调任现化验室主任。现场查阅170601批酸枣仁电子图谱,调阅的电子图谱未能复原原始检验记录中的积分结果,积分参数经反复覆盖并且未保存。
9QC人员对部分包材不取样,不检验,直接发检验合格报告,如:熊胆粉纸盒(批号:B-10171210B-10171214B-10171209B-10180102)。
10、西咪替丁原料药红外鉴别图谱201706048批、201706055批和201704003批雷同;201706017批、201706015批雷同;201704024批、201704025批和201706037批雷同。
11、实验室发现空白但已签名的原始检验记录。
12、数据可靠性存疑
1QC实验室高效液相色谱电脑系统存在大量修改系统时间的情况。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自201711日至今共修改系统时间184次。设备编号为ZL-05-109的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自201711日至今共修改系统时间170次。
2)删除色谱分析电子图谱及审计追踪数据。如岛津高效液相色谱仪(设备编号ZL-02-110)应用程序日志显示“2017.6.192302.1cb”、“2017.6.17Shutdown120170617181123.1cb”与“2017.5.2222.1cb”等检测数据被删除。
3)部分高效液相色谱仪存在重复进样检测,选择性使用图谱的现象。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪色谱数据存档显示YL002-170301批三七存在2个数据文件夹,分别为“三七/YL002-170301”和“三七/YL002-170301/问题组”,其中“三七/YL002-170301/问题组”中的检测结果为不合格,批检验记录中图谱与“三七/YL002-170301”数据一致,企业未开展相关调查,不能提供合理解释。
13、检查发现该公司主要存在通过修改电脑时间进行补做试验的问题。如:
1)电脑时间从201657日更改为2016313日,对小儿热速清糖浆(201512012015120220151203)第18个月的稳定性考察进行补做。
2)电脑时间从2016510日修改成2016326日,对槐角丸(201409012014090220140903)第18个月稳定性考察进行补做。
3)电脑时间从201656日修改成2016430日,对黄连上清片(20160412)中间品的含量进行补做,并做了风险评估分析。
4201678日未运行液相系统,将电脑时间修改成2016626日,对宁神补心片(201603012016030220160303)第3个月稳定性考察进行补做。
14、批号为1702028的冬凌草片微生物限度检查检验报告涉嫌造假。该批样品微生物限度检验日期显示为201722日至27日,经查培养基配置时间为201723日,培养箱使用记录显示,当天的检验品种为健胃消食片,企业不能提供冬凌草膏粉颗粒(170166B)微生物限度的检验记录。
15、抽查了冬凌草片(批号:1503031)批生产及检验记录,企业对中间产品干膏粉进行了检验,仅有检验报告,无检验记录的原始数据。
1620151001批解郁安神颗粒无批生产记录及检验记录,20160601批解郁安神颗粒缺少对应批次中药饮片、浸膏、中间体及成品检验的HPLC色谱图电子数据。
172017年购买的15批三七药材批检验记录,其中170302批、170601批与170201批显微鉴别图谱完全一致,170502批与170301批显微鉴别图谱完全一致,170505批与170501批显微鉴别图谱完全一致,170602批与170402批显微鉴别图谱完全一致。检验人员承认其图谱造假。
18、高效液相色谱仪(HPLC)、傅里叶变换红外光谱仪所用计算机及工作站未合理设置登录权限,部分仪器未开启审计追踪功能并修改日志记录。编号DJS001HPLC未开启审计追踪功能,且存在多次修改时间的日志记录,编号DJS046HPLC工作站审计追踪报告显示,其工作时间先后顺序为2017621日、201733日、2017324日、2017114日、2017617日。
19、伪造产品生产质量过程控制数据,xx有限公司伪造中间品和成品检测数据、猪全血分离的血浆微生物限度检测数据、猪血冷藏车运输温度记录、纯化水系统验证微生物限度检测数据、培养基模拟灌装试验培养室温度监测数据、洁净区空气监测数据、上市批次的冻干工艺批生产记录等,并掩盖不合格产品真实原因的有关数据、篡改QC实验室计算机系统时间等。
20、检验记录不完善,检验报告不真实。
1)在乳香(原料批号:1183-161101)原药材检验报告书中,检验项目有性状、鉴别1、鉴别2、检查(杂志、二氧化硫残留量)、含量测定。现场检查确认,该公司没有做鉴别2所需的对照品α-蒎烯,气相色谱仪未配备聚乙烯二醇(PEG-20M)毛细管柱,没有该项目的检测能力,但出具了全检报告。该批原料共计500kg,已经全部进行炮制成醋乳香,销售完。
22017310日上午抽查了化验室1号高效液相色谱仪计算机系统显示时间为2017410日。计算机系统使用日志中日期时间有修改,化验室负责人解释为因部分图谱丢失,为了保证重新打印的图谱与当时监测报告的打印时间一致,对电脑时间进行了修改。
3)查看甘草(原料批号:1107-1611011107-1612011107-170201)原药材检验报告书存在检验记录不规范的行为,对照品的发放记录、配制记录,甘草检验的原始记录及含量测定的图谱上都没有对照品甘草苷、甘草酸铵的批号,图谱没有检验人及复核人的签字确认。
21、检验数据存在数据可靠性问题
1)检验报告中的图谱时间、峰面积与电子数据不一致。 151203批炎可宁片盐酸小檗碱含量测定色谱图上的实验时间为2016415日,样品峰面积分别为118.5001117.2649117.0647117.3108。检查高效液相色谱(设备编号:A0605011)电子数据发现2016415日未进行检验,但在在2016315日、2016413日的检验序列中发现该批的产品的检验电子数据,其中315日序列中平行两份样实验数据峰面积为117.4199117.2649117.0647116.5474413日序列中平行两份样实验数据峰面积为124.4098125.84906.93556.6652
2)高效液相色谱仪(设备编号:A0605013)中发现删除命名为炎可宁数据文件的痕迹。
3)实验室Lei KA DM500显微镜无测微尺,但提供的检验记录中有显微特征尺寸。
22、擅自修改计算机系统时间。两台HPLC工作站(编号102001102002)所用计算机系统日志反映计算机系统时间日期有反复改动现象,如20161125日将系统时间调整为2016115日,再调整为2016106日,再变回2016129日;该计算机系统内的板蓝根(物料编码YL038,批号160301HPLC电子图谱中有一针样品的修改时间为“2016120日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016328日)不一致。大青叶(物料编码YL 039,批号160301HPLC电子图谱中有一针对照品的修改时间为“2016328日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016120日)不一致。
23、批检验记录不真实。中药饮片菟丝子的取样、检验过程无记录,提供的批检验记录为产品在市场上被抽检后补充完成。
24、实验室存在编造检验记录的行为。
1)未按照购进时间和质量标准要求对药材黄柏进行检验,编造检验记录。如:实际购买黄柏饮片,但检验记录性状项目记录为黄柏药材。
22015914日入库单记录有黄柏、黄连、黄芩、当归、川芎等原料入库,但实验室未能完整提供上述五种药材的请验单、检验报告、检验记录、液相色谱仪原始数据。
3)部分检验报告单(包括:20150801批黄芩、20150709批大黄、2050503批板蓝根、20150430批黄连)上标注2015年请验并检验,而实验室办公电脑中发现上述批次原料的检验报告单均为2017110日生成并打印。
4)黄柏(20150124批)药材检验含量测定项所用盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱均未见配制记录,未见相关十万分之一天平的称量记录。
25、企业部分药材的重金属、农残、蒸发光含量测定等项目仅见委托检验合同,未能提供委托项目的检验报告书。
26、用于胶剂含量测定的赛默飞U3000高效液相色谱仪计算机修改过系统时间,涉及批次为2016916日检测的鹿角胶1606151及阿胶160425120161013日检测的龟甲胶1605011及阿胶1604271,主要原因系在自检过程中发现鹿角胶1606151及阿胶1604251两批产品已经发货,但含量测定图谱不全,后通过修改系统时间方式进行补充。
27、存在删除图谱现象,且未记录原因。恢复该计算机系统回收站已清空的数据发现,有三张名称分别为“对0120160930 17:16:22.hw;0120160930 17:36:42.hw;0220160930 17:56:00.hw”的图谱创建时间分别为2016930日的17:16:3817:55:5718:13:54,这些时间点介于三七伤药片成品(批号:160912160913)相关检验图谱创建时间、修改时间之间;红外分光光度计(型号FTIR-650,编号133001)的计算机系统回收站有乙醇160502(食用)、乙醇160702(食用)等7个批次的图谱,与保存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致。
28、山西省局于20161115--17日对该公司进行了飞行检查,该检查组现场调取猴头菌丝体(批号20160701)留样及对应成品猴头健胃灵胶囊(批号20161001)留样,现场监督企业进行酸性羧甲基纤维素酶活力检测,结果猴头菌丝体酶活力不符合规定(2015版药典规定为“不低于150U/g”,现场测定结果为:56.7U/g,企业批检验报告结果为:163U/g);猴头健胃灵胶囊酶活力符合规定(2015版药典规定为“不低于6U/粒”,现场测定结果为:10U/粒,企业批检验报告结果为:8U/粒)。
29、数据可靠性存在真实性问题:
1)白芍(批号YL24411607-1、检验单号YL2441-B048)【含量测定】对照品1高效液相色谱图显示进样时间为2016711 10:57:00,打印时间为9:49:45;对照品2高效液相色谱图显示进样时间为2016711 11:25:49,打印时间为9:50:48。样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016711 11:59:47,打印时间为9:51:46;样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016711 12:51:44,打印时间为9:52:13
2)炒白芍(批号1607244151、检验单号CP2441-B049)【含量测定】样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016714 13:27:39,样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016714 14:01:07,该批批生产记录中炮炙岗位生产记录显示,“操作起止时间:714 15:201730”;筛选岗位生产记录显示,操作生产时间自714 17:00开始, 18:00结束;包装岗位生产记录显示,操作时间为7141730开始,1840结束。询问宋占杰(质量受权人)说,一般情况下,成品检验从包装间抽取样品;
3)煅磁石含量测定需使用重铬酸钾滴定液(0.01667mol/L)滴定:批号:1604041151 (检验单号:CP0411-B009,检验时间:2016.4.5)检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01667mol/L;批号:1505041151 (检验单号:CP0411-B088,检验时间:2016.5.17)检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01625mol/L,未提供上述两份滴定液的配制记录;
4)石决明(批号:YL62711608-1,检验单号: YL6271-B138、)、石决明(批号:1608627191,检验单号: CP6271-B138)、花蕊石(批号:YL48911608-1 、检验单号: YL4891-B126)的含量测定需使用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定,检验原始记录显示该滴定液浓度为0.05036mol/L,未提供该浓度滴定液的配制标定记录。
30、质量控制部门未按质量标准对纯化水、原辅料和成品进行检验,编造检验记录。
31、实验室数据可靠性问题。
1)擅自修改工作站系统时间。高效液相色谱仪(型号:LC-2030,仪器编号:H269)工作站系统日志显示,该企业曾于2016422日将系统时间调整为20151021日,之后再次调整回2016422日。高效液相色谱仪(型号:LC-2030,仪器编号:H269)操作软件数据显示,命名为LG201509的文件内容为201511月的内容,创建时间为20151028日。
2)实验数据记录造假。该企业氯霉素滴眼液(批号:1504016个月的稳定性试验为检验员于116日调整计算机时间到201510291031日后补测。
32、纯化水检验记录不真实。该企业2016722日对纯化水三个使用点取样检测,实际微生物检验应在727日完成,但726日企业即提供了合格的检验报告(报告单编号:BY002-1607072BY002-1607073BY002-1607074)。726日检查现场发现该企业纯化水微生物生化培养箱(编号PYX07021)的温度为19.2℃,未达到规定的30-35℃。
33、检验员不熟悉红外鉴别操作和结果判定。如在盐酸赖氨酸(批号201411231)红外项目检验过程中,检查员用溴化钾代替规定的氯化钾压片(标准图谱为氯化钾压片),样品图谱与对照图谱(光谱号1035图)在主要特征峰处(40000px-1~30000px-1波数范围内)差别较大,但检验报告结论仍判定为红外检测合格。
34、部分产品检验结果造假。该企业2014年生产太子参、党参、鸡血藤各1批,上述药材、饮片检验记录中薄层鉴别项检验结果为“显相同颜色的斑点”。经核对该企业2013-2014年对照品、对照药材购进台账,没有太子参对照药材和党参、鸡血藤对照品的购进记录。
35、企业QC精密仪器室高效液相色谱仪电脑(编号:2-146)中,发现一个文件夹中有批号为“140225140227140228”的万应胶囊高效液相色谱图,与该公司此三批万应胶囊成品检验记录中的高效液相色谱图不一致。
36、胞磷胆碱钠注射液质量标准【含量测定】项下要求进样量为10μl,实际操作进样量为20μl,企业未启动偏差调查,而是将原始检验记录中高效液相色谱图的进样量手工修改为10μl,且企业审核过程没有发现该问题。
37、该企业2台岛津(SPD-10AVP)高效液相色谱仪工作站实验日志中出现修改实验时间的现象。
1)克林霉素注射液(批号:41603051)对照品图谱“160305-1.org”的文件创建时间为2016519日,修改时间为201635日。
2)法莫替丁注射液中间产品(批号:41602021-141602021-2)图谱文件创建时间为201722日,不符合实际情况。
38、企业QC精密仪器室高效液相色谱仪电脑(编号:2-146)中,其日志浏览器中的多项原始数据未能找到相应的图谱文件。如:2015918日的日志中,150802批产品有8个数据采集信息,存放在“D:液相万应成品2015150802新建文件夹(2)”路径中,但在相应的存储路径“D:液相万应成品2015150802”中并未发现有“新建文件夹(2)”及其图谱,且150802批产品也只有4个检测图谱。2015925日的日志中,150803批产品有9个样品的数据采集信息,存放在“D:液相万应成品2015150803复查”路径中,但在相应的存储路径“D:液相万应成品2015150803”中并未发现有“复查”文件夹及其图谱,且150803批产品也只有4个检测图谱。
39、在企业口服固体制剂二车间办公电脑和笔记本中,记录有该企业万应胶囊(批号:160703)检出大肠杆菌,但该企业没有提供相应的调查报告,该批次的微生物限度检查记录和检验报告均没有体现出该批次产品大肠杆菌检出的相关信息。
40、现场对留样样品沉香化气丸(批号:150301150501150901160101160901)、留样药材沉香(批号:150101150301160101)进行检验,批号150301150501150901160101沉香化气丸均检出松香酸,涉嫌非法添加松香酸类物质。
41、高效液相色谱仪(SPD-10AVP型,设备编号:4-01单机)的工作站实验日志显示2016130日至31日有利巴韦林注射液中间产品(批号不详)10针样品的进样操作,但计算机中无相关图谱文件,未记录删除该数据的原因。
42、编造、修改批检验记录。色甘酸钠滴眼液中间体同一批次产品出现多个检验记录(“16010401”和“16010401改”);批次(16010405)检验记录查无实际生产记录;多个批次(150704011507040215070403)检验记录的创建时间间隔极短,检验时间有重叠。
43、涉嫌实验数据造假。硝酸毛果芸香碱滴眼液(10ml:0.1g,批号13110401)中间产品含量测定项目中,对照品1-12-12-2图谱的7个色谱峰保留时间、理论板数完全一致。
44、对人工牛黄成品及原辅料检验所用的紫外-可见分光光度计工作站进行核查,发现其工作站的系统时间有反复修改的痕迹。
45、在岛津LC-10AT的实验日志中发现修改检验日期的痕迹:
120151011日后,出现2015929日的地巴唑(批号:1309-31109-11209-81209-91209-10)稳定性考察有关物质项的检测记录;
220151217日后,出现2015416日的食母生片精密度、耐用性等项的检测记录。
46、岛津LC-20AT存在图谱删除现象,且未说明原因,包括:
1)地巴唑(批号:1406-1)有关物质检查项目下编号为1516图谱被删除;
2)以盐酸普罗帕酮为标记物的固体制剂生产设备清洁验证中,2015616日的系统适用性试验有四张图谱被删除。
47、涉嫌生产记录和检验记录造假。该企业目前使用的热风循环烘箱、高效液相色谱仪,与目前所生产的中药饮片品种、数量不相匹配。检查高效液相色谱仪的使用记录并对相关人员进行调查,发现该企业涉嫌编造生产记录、检验记录。
48、检验记录造假。检查该企业2014年全部产品的检验记录,发现部分中药饮片没有按照《中国药典》(2010年版)等法定质量标准全检,其中丹参、黄芪等部分产品未做含量测定、重金属及有害元素检验。检验报告书中检验人、复核人签名涉嫌造假。
49、部分检验记录造假。现场检查发现, 该企业部分品种、部分批次中药饮片检验记录无对应的检验图谱、仪器使用记录和留样记录;该企业存有广藿香、黄芩、郁金、知母、生地黄等品种的《成品检验报告单》模板,企业可根据需要在模板中分别填入相应的产品批号、生产日期、药材产地等信息,未经检验而直接形成《成品检验报告书》,涉嫌部分检验记录造假。
50、两台高效液相色谱仪(HPLC)未安装审计追踪功能,未设置登录用户及权限,计算机操作系统时间有修改痕迹。
1)编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为1407011409011412011412021502015批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。
2)篡改紫外分光光度计(UV)的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后,用于141202批。
51、涉嫌套用图谱和检验数据,如不同批次蔗糖(批号分别为:130709150301150801)红外光谱图谱一致;不同批次地巴唑原料(批号分别为131201150401)检验数据完全一致;
52、涉嫌编造检验数据,如批号为130308的地巴唑样品检验报告书有3个电子版,如130308.doc1303081.doc130308.doc),报告内容除成品数量不同外,其它数据完全一致;
53、质量控制方面存在的问题。
1)修改数据。Thermo HPLC(型号:ultimate-3000,编号A-04-07-21)数据库显示,150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定,其中2015627-28日(工作站显示的进样时间)测定的样品检测结果合格,HPLC图谱被该批次检验记录采用,但检验记录中打印的图谱显示,对照溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为20156261359
ThermoHPLC(型号:ultimate-3000,编号A-04-07-21)工作站电脑的存在更改系统时间问题。例如,(1)系统时间从2015717日更改为201576日,201576日对150701批次氟哌噻吨美利曲辛片含量均匀度进行测定;(2)系统时间从2015713日更改为2015621日,2015621日对氟哌噻吨中间体进行测定;(3)系统时间从2015712日更改为2015627日。
150601盐酸氟哌噻吨杂质A”序列显示,“氟哌噻吨混合对照”两次进样的时间分别为2015627日的15311535,与每针30分钟的运行时间相矛盾。
2)选择使用数据。150601批次盐酸氟哌噻吨原料药在2015629-30日也进行了检验,但企业未能提供该次检验的实验记录。进样序列中的图谱显示,4针供试品色谱图中氟哌噻吨杂质A的峰面积(2.9165.1533.5663.447)均大于对照溶液中氟哌噻吨杂质A的峰面积(1.191),不符合质量标准要求。150601批次盐酸氟哌噻吨用于150702150703150704150705150706批次氟哌噻吨美利曲辛片的生产。
54、检验记录涉嫌造假,仪器使用日志不真实。在该企业液相工作站打印出的精制冠心片药粉液相色谱图,批号为2013030120140501201408012014080220150901样品液相色谱图高度一致,涉嫌一图多用的数据完整性问题。
另外企业无20150901批次物料的生产记录,物料领用记录等。而液相日志显示2015914日和2015926日均显示对该批号物料进行了检测,此使用日志明显存在造假。
55、原药材检验记录不真实。该企业2013年至2015年共购进黄芩原药材7批,调取该7批检验原始记录,发现其中两批黄芩原药材(Y-011-141201Y-011-151101)的图谱与另外两批黄芩药材(20130413Y-011-140401)图谱高度一致,涉嫌修改时间和套用图谱。
56、检查化验室发现,该企业无检验试剂配制记录;现场检查发现502015年的检验记录,留样室只有26个留样产品;2015年以来,企业无对照品、标准品领用记录;黄芪(批号:141204)、丁香(批号:150101)的检验记录均非操作人员本人填写。
57、该企业不具备乳香、太子参、穿心莲三种药材全检条件,但企业检验报告书均显示进行了全检。乳香未购入做鉴别(2)所需的对照品,也不具备含量测定所需的气象色谱仪;太子参现场未见检验用对照品,也无对照品的购入、使用记录,其含量测定图谱存在一图多用的现象;穿心莲现场未见检验用对照品,也无对照品的发放记录,其含量测定图谱同样存在一图多用的现象。该企业化验室主任周某于2015226日入职,但乳香20150210批次的《原药材检验报告书》的复核人为周某,签发日期为2015213日,时间上明显不符。
58、所有样品高效液相含量测定对照品均只称取一份进两针,个别原料称2份各进一针(如巴豆,报告单号:YL-201708-001);制草乌(报告编号:YL-201704-031)含量测定采用十万分之一天平称苯甲酰乌头原碱0.52mg,巴豆(报告单号:YL-201708-001)含量测定称取巴豆苷对照品2.58mg
59、部分批次中药饮片生产记录、检验记录涉嫌造假。该企业201491日生产麦冬(批号:201409016189千克,检验记录显示,这批成品于93日完成检验,并发出放行证。成品进出库台账、饮片销售记录均显示91日该批麦冬已发出4000千克。经核对,该批成品检验记录中无“含量”项的检验操作,但检验报告中有含量测定结果。经核对该企业2014年对照品、对照药材购进台账,未见含量测定用“鲁斯可皂甙对照品”的购进记录。 柴胡(批号:140824)的检验报告鉴别项应使用“柴胡皂苷a对照品、柴胡皂苷d对照品”,但对照品、对照药材购进台账中未见上述对照品,企业也不能提供购进发票或清单。
60、检查该企业质量检验室发现,该企业无法提供自20149月以后的高效液相色谱仪使用记录及检验图谱,也无法提供二氧化硫残留量相关检测记录。
61、多批次产品的生产记录、检验记录缺失。从销售清单中抽查白芷、白术、枸杞子、姜半夏、蜈蚣等11个品种的生产记录、检验记录,企业仅能提供白芷、白术两个批次的生产记录、检验记录,不能提供其它品种多批次产品的生产记录、检验记录。
62、涉嫌使用假劣药材或偷工减料。现场抽取芦荟药材留样(批号151201)送石家庄市食品药品检验中心检验,薄层鉴别未检出芦荟苷。
现场抽取通窍耳聋丸三批留样产品(20130611104141004104150404)和两批在库成品(104150605104150702),依据探索性研究方法检验,存在以下问题:
1)使用用薄层色谱法进行芦荟苷鉴别试验,结果显示20130611104141004两批产品相应的荧光斑点极浅;
2)使用HPLC检测黄芩苷含量,结果显示104141004批含量为0.04mg/g,其他4批产品含量在2.5-4.2mg/g之间,然而按完整处方量折算黄芩苷含量应约为21.7mg/g
3)使用HPLC检测龙胆苦苷含量,5批产品龙胆苦苷含量分别为0.07mg/g0.04mg/g0.17mg/g0.77mg/g0.17mg/g,然而探索性研究方法中的标准应不得少于0.42mg/g
    二、实验室设备/仪器管理缺陷
1、高效液相色谱仪和红外光谱仪电脑时间未锁定,高效液相仪未进行计算机化系统验证,红外光谱仪电脑使用日志存在修改电脑时间现象。
2QC实验室检验台账、取样台账,QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本,储存上述台账的电脑无权限管理设置。经现场核对,中药材检验台账中部分批次检验结果项目为空白,检验台账中部分中药材批次信息与原辅料台账中的相应信息不一致。
3、紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计等均为单机版,均未配备审计追踪功能。
4、高效液相色谱仪色谱工作站是N2000,版本号是4.0,无账户登录和分级权限控制,电脑系统未禁止剪切、删除、重命名等功能,系统时间亦未锁定。
5、电脑系统无QA人员登录账号。
6、一原料紫外鉴别无谱图,无样品配制记录,企业配备的紫外分光光度计不支持图谱导出或打印,无使用前仪器的校正检查的规定和记录。
7、高温设备使用日志内容不全,未体现器皿恒重、对照品干燥等信息。
8、未建立高效液相色谱仪、气相色谱仪维护记录,现场询问实验室人员,高效液相色谱仪(手动进样)的进针垫片一直未更换,气相色谱仪衬管一直未更换;未建立色谱柱保养记录;智能崩解仪未按药典要求进行校准;双量程电子天平未配备十万分之一精度所要求的E2级标准砝码。
9、实验室大型精密仪器未达到三级权限管理要求:HPLCGCIRAAS等仪器的计算机windows系统登录均未设置分级权限,实验室QC主管xxxHPLCGCAAS计算机管理员,采购部人员xxxIR计算机管理员,且windows的删除权限未被禁止,仅禁止了时间修改功能。实验室检验员均使用计算机管理员帐户进行仪器操作。
10、红外分光光度计(设备编号:C60055)操作员具有清除数据的权限;原子吸收分光光度计(设备编号:C60046)实验员具有删除样品的权限;Agilent高效液相色谱仪(编号:C60064)检验员具有包括数据删除和系统配置的修改在内的“所有权限”。
11、计算机化分析仪器未建立人员登录、使用、授权、取消、变更的程序。未规定质量受权人(质量负责人)、QC室主任和操作人员权限。缺少手动积分、删除数据、修改时间的控制措施。
12、高效液相色谱仪工作站未实行三级权限管理,试验人员均使用管理员账号登录进行操作;跟踪审查日志未开启;检验数据未进行备份。
13、部分检验设备不能满足现有产品检验需要,红外主机、HPLC主机硬盘损坏,数据无备份;GC配置偏低,未配置工作站,相应图谱记录时间不真实,显示为“1909年”。
14、浮小麦(批号:170101)(检验时间:2017.1.19)、胆南星(批号:170101)(检验时间:2017.1.7)二氧化硫残留量检测均使用型号为TG328A的天平,该天平使用记录中未见相关使用记录。
15、检验原始记录中所有药材显微鉴别检验结果均用打印的文字描述,无绘图或拍照,并且未建立显微镜使用记录。
16、样品粉碎无捕尘措施。
17、分析仪器管理混乱,部分仪器缺少使用记录。企业未执行计算机化系统附录相关要求,仪器工作站均未设置权限,未分级管理,数据未定期异地备份和存档,存在新数据覆盖旧数据的现象,不能溯源。
18、计算机化分析仪器未执行授权管理。
高效液相色谱仪(仪器编号:H255H269)、气相色谱仪(仪器编号:H260)、原子吸收分光光度计(仪器编号:H246)的工作站操作员的界面均可以改动工作站时间。
19、红外分光光度计WQF-5101台、岛津高效液相色谱仪SPD-20A1台、SPD-10AVP2台工作站无密码管理及权限设置功能。
20、双光束紫外分光光度计(TU-1901ZJ08B-45)工作站无权限设置,可修改电脑系统时间,无审计追踪功能,使用日志无备份、无历史记录。
21、奥拉西坦成品原始检验记录中采用红外光谱仪鉴别时,选择性的采用仪器内保存的工作对照品图谱比对作为检验结果进行判定;检验用高效液相色谱仪、气相色谱仪,多人共用登录密码,无权限受控,缺审计追踪等功能,不能确保图谱、数据的完整性。
22、该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限,计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象;电子实验数据也未进行备份。
23、质量控制方面存在问题。该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户,检验数据的安全性难以保证。
24、在数据管理方面存在缺陷,如SPX-250B-2型生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份:高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码,但密码在仪器操作人员中共同使用,无法防止电子数据被修改或删除。
    三、人员资质管理缺陷
1、质量部的个别取样员未经取样相关培训;碳酸钠含量检测原始记录无计算公式,直接由电脑计算,无法体现修约规则,易产生误差。
2、该企业现行的检验操作SOP大多为2013年生效执行,企业未按照2015年版药典要求进行升级修订,亦未开展相应的人员培训;企业实际检验操作按照SOP执行,现场交流发现检验人员对2015年版药典的要求不熟悉。
3、计算机化系统人员不明确自己的职责和权限,无相应的使用和管理的培训,没有建立数据备份与恢复的操作规程,未定期对数据进行备份。
4、制草乌(检验单号:YL-201703-028)检验原始记录,次乌头碱与新乌头碱、苯甲酰新乌头原碱与苯甲酰次乌头原碱的出峰顺序标示颠倒。
    四、取样与留样管理缺陷
1201882日培训检验员使用了一瓶180302批注射用盐酸头孢甲肟,无取样记录。
2、盐酸头孢甲肟采用西林瓶包装留样,与市售包装不一致,也未采用模拟包装。
3、成品和原药材样品留样未分区域存放且留样标签未记录留样数量;留样架存放有无标签样品。
4、企业购进的中药材菟丝子,未按照《中国药典》规定的质量标准进行检验并记录,对购进的菟丝子等原料药材也未按规定留样。
5、企业未按照规定进行留样。如:20150301批和20150501批炎可宁片、2016年之前的原料(黄柏、黄芩等)均未留样。
6、中药材鹿角、龟甲未按规定留样,批号150119115012011501211产品未留样;阿胶(批号1403081)稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符;2014年“三胶”产品稳定性考察均未做24个月考察;持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障,检查时未运行。
7、留样室管理不规范,未建立原药材、饮片留样登记台账。
8、进厂编号07170668批的中药材冬凌草收货总量65340kg1922件,企业按照1307件进货量取样,现场未查到取样证明,且无取样痕迹。
9、企业未按操作规程对留样进行管理,实验室留样室台账中未见入库台账中黄芪药材(批号140501150601160101160501)的相关记录。
10、取样记录不完善,原料材取样记录截止时间到2017121日,其他原药材的取样未进行登记。成品取样记录截止时间到2017223日,其他成品中药饮片的取样未进行登记。
11YL-44-1607006批头孢克洛一次进货10,未按企业《原辅料取样标准操作规程》规定取样,应取4桶,实际仅取1桶。
12、涉嫌编造记录,如《原、辅、包材货位卡》显示2013-2016年公司购进地巴唑原料6批,2000kg,《取样记录》显示共购进7批,2500kg,批次、数量不一致;《取样记录》显示2014127日从浙江新赛科药业有限公司购进的100kg地巴唑原料进行了取样,《原、辅、包材货位卡》、《原辅材料检验记录》中无相应购进、检验记录。
    五、稳定性试验缺陷
1、五维他口服溶液生产地址变更验证批(160301160302160303)的成品未进行稳定性考察实验。
2、工艺再验证(批号:201309022014020120140202)产品未进行质量评估和稳定性考察,企业整改仅对相关人员进行了《留样管理规程》和《产品持续稳定性考察管理规程》的培训和考核。解郁安神颗粒原批量为10万袋,企业进行了工艺再验证(批号:201309022014020120140202),于20157月变更批量为20万袋。上述三批产品未进行质量评估和稳定性考察,不足以支持进行批量变更。
3、稳定性考察样品在普通留样室中存放,未放置在考察箱中,不符合药典要求。
4、解郁安神颗粒成品(批号:20180301)持续稳定性考察的部分样品置于室温条件。
5、冬凌草片(批号1702028)持续稳定性考察未进行第三个月的稳定性考察检验。
6、中药材鹿角、龟甲未按规定留样,批号150119115012011501211产品未留样;阿胶(批号1403081)稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符;2014年“三胶”产品稳定性考察均未做24个月考察;持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障,检查时未运行。
7、批号为20130922的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差,但企业未给予关注和调查。
    六、标准品及对照品的管理缺陷
1、《质量控制室标准品/对照品/对照药材的管理规定》规定配制好的对照品溶液可存放6个月。远志山酮Ⅲ和柚皮苷对照品溶液未进行稳定性考察,抽查《芍药苷对照品溶液稳定性研究方案》仅进行3个月稳定性考察。
2、酚氨咖敏颗粒成品检验中,咖啡因含量测定所用对照品为该企业生产所购的咖啡因原料。该原料作为工作对照品使用时未进行标定,并用于9批产品(160301-04,160901-05)的放行检验。
39批(160301-04,160901-05)酚氨咖敏颗粒成品放行检验中,马来酸氯苯那敏含量测定均采用100047-200606批对照品已过期,但未对过期对照品的特性量值及适用性进行验证便用于产品放行检验。
4、酚氨咖敏颗粒处方中的辅料蔗糖红外鉴别项目中,蔗糖对照品(批号:111507-20001)仅于2015511日扫描一次,用于2015-201736批蔗糖样品的红外图谱进行对比,且标准品、对照品领用台账中无相关对照品领用记录。
5、对照品入库台账显示100334-201803批双氯芬酸钠对照品库存10瓶(201856日购入5瓶,2018715日购入5瓶),现场库存5瓶,查询对照品领用台账未见其领用记录。
6、无对照品溶液配制记录(仅记录取样量)以及领用记录,同时在检验原始记录中仅记录中检院对照品的批号,未体现对照品溶液的相关信息,难以溯源。
7、试剂、对照品无购进和使用记录。
8QC实验室未对检验用对照品进行严格管理。
现场发现检验“甘草”药材【有机氯农药残留量】项目所用的“农药残留分析用溶液标准样品(批号:1306,定值日期:20136月)”说明书中规定保质期为一年,但企业于20161018日检验“甘草(Y111-1610-01)”仍使用该标准品。
9、质量控制部采用进口胞磷胆碱钠标准物质(CAS33818-15-4,批号:3-JTN-61-1)作为药品检验对照品,用于原料胞磷胆碱钠(批号:3A22160312)及胞磷胆碱钠注射液(批号:15020112个月持续稳定性考察。未将该进口标准物质与法定对照品进行比对、标化即投入使用。
10、用于含量测定的丹参酮ⅡA对照品溶液存放期限未进行考察。
    七、文件及记录管理缺陷
1、阴凉留样室现场“留样样品销毁单”、常温留样室使用的“温湿度记录表”仍使用已被废弃的版本,且缺少文件编号。
2、实验室未建立样品接收、分样、领用、暂存记录,对罂粟壳、麻黄在实验室中的粉碎、剩余样品、废弃处理未建立记录。
3、实验室未按照企业制定的《实验室原始数据的管理规定》对薄层色谱照片进行电子数据管理,仅由实验员手机拍照后打印,原始电子照片未进行统一存储和备份。
4HPLC(编号:JY-014)计算机中存在部分难以溯源文件,如存储通道为G盘新建文件夹201文件夹中记录有2016.3.4的进样数据(包括氨基比林对照12,咖啡因,溶剂,样1-2),提示为酚氨咖敏颗粒,但电子数据无样品名称、批号等信息,且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告;如存储通道为G盘成品半成品酚氨咖敏颗粒1600302成品马来酸氯苯那敏的文件夹中包含“新建文件夹”,其中有文件名为“样1-1,1-2,1-3,1-4”的数据,且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告。
5、实验室高效液相色谱仪的《仪器使用日志》每天使用一张记录页,且每张记录页仅记录1-2条仪器使用信息,剩余部分留空,记录不连续,存在潜在修改的可能性。除批生产记录、检验记录外,其它的辅助记录未受控发放;已作废的文件无作废标识。
6、两份相同版本号的《解郁安神颗粒中间体质量标准》(TS-QC-j001-02)规定的解郁安神浸膏检测项目不同。
7、部分辅助记录(如中药材留样登记台账)未进行归档;2016060120171201批解郁安神颗粒生产记录中均存在遮盖原始数据修改记录的情况。
8、精密仪器室(一)现场高效液相色谱仪使用未经审核、批准的手写操作规程。
9、高效液相色谱仪工作站未实行三级权限管理,试验人员均使用管理员账号登录进行操作;跟踪审查日志未开启;检验数据未进行备份。
10、未建立计算机化系统管理程序,未对计算机化系统验证、关键数据管理、系统安全管理及清单管理等制定相关的管理规程。
11、原子吸收光谱仪计算机系统无审计追踪功能,未使用密码来控制系统登录。
12、在数据管理方面存在缺陷。SZA620型热风循环干燥机再验证报告[PQP-0712(002-003)]所附原始记录中,悬浮粒子测定数据非原始打印数据(为手工抄写),细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。
13、黄芪检验原始记录中重金属及有害元素仅有铜元素的标准曲线图谱,其他四种重金属元素无标准曲线图谱。
14、原始记录数据丢失无法溯源。
1)氯霉素原料药(批号:0091404003)检验原始记录丢失。该批原料药检验报告日期为2014722日,检验日期为2014721日。相关检验用仪器高效液相色谱仪(型号:Ultimate3000,仪器编号:H255)和天平无20147月份的仪器使用记录;气相色谱仪(型号:GC-2014C,仪器编号:H260)中无相应数据,无仪器使用记录。
2)气相色谱仪(仪器编号:H2602014年工作站内的数据丢失,且未备份。
15、质控实验室检验设备使用记录不规范不完整。如菌种灭活记录未记录设备编号;编号为02034的超净工作台使用记录上无设备唯一性标识;使用编号02052的电热恒温干燥箱对培养皿进行灭菌,未记录灭菌时间。
16、胞磷胆碱钠(批号:3A22160312)含量测定的原始检验记录中,高效液相色谱图无进样时间、操作人等信息。
    八、其它物料及产品的检验或委托检验缺陷
1、企业购进的中药材菟丝子,未按照《中国药典》规定的质量标准进行检验并记录,对购进的菟丝子等原料药材也未按规定留样。
2、部分检验项目原始记录未代入滴定液校正值进行计算,例如低硼硅玻璃管制注射剂瓶(20180143批)内表面耐水性检测未将0.01mol/L的盐酸滴定液校正值代入计算。
3、一原料紫外鉴别无谱图,无样品配制记录,企业配备的紫外分光光度计不支持图谱导出或打印,无使用前仪器的校正检查的规定和记录。
4HPLC测定未做系统适用性试验,SOP中亦未规定。
5、含量测定有手动积分情形,无相应的审批记录,检验SOP中未对积分事件作出规定。
6、检验原始记录中多次出现计算错误。续断(批号:151001150601180401),计算公式中未代入稀释倍数,含量测定结果比实际结果减少了10倍。菟丝子(批号:151001),计算公式中稀释倍数代错,含量测定结果比实际结果减少了10倍。桃仁(批号:150701),计算公式中稀释倍数代错,含量测定结果比实际结果增加了2.5倍,标准规定不得少于2.0%,原始记录中错误计算结果为4.3%,代入正确稀释倍数计算结果为1.7%,实际检验结果不合格。检验人员、复核人员、化学实验室负责人均未能发现以上错误。
72016年以来企业共购进原药材枸杞子4批、冬虫夏草1批,企业对20168月、20172月和201712月购进的枸杞子进行了委托检验,但出具的检验报告项目不全,缺少二氧化硫、浸出物等项;20167月购进的枸杞子和20179月购进的冬虫夏草未进行自检和委托检验,成品检验报告引用供应商的检验结果。
8、未按标准进行检验:
1)药材黄芪(批号YLGJ0244-1702)未进行含量测定、重金属及有害元素、有机农药残留检验即投入使用;药材枸杞(批号YLGS0285-1701)未进行含量测定、重金属及有害元素检验即投入使用。
2)苦杏仁(批号YLGS0220-1704)牡丹皮(批号YLGJ0025-1703)、紫苏叶(批号YLYL0046-1701)未按质量标准进行【检查项目】和【含量测定】检验。
3)牡丹皮(批号171025)、醋鳖甲(批号170626批)、天冬(批号170912批)、龙胆(批号170730)、酒萸肉(批号170505)、酒黄精(批号170731)未按标准进行【含量测定】检验。
9QC主管既负责原辅料检验报告书的签发,同时又负责原辅料的审核放行。
10、检验原始记录中所有药材显微鉴别检验结果均用打印的文字描述,无绘图或拍照,并且未建立显微镜使用记录。
11、酸枣仁检验原始记录中水分的限度规定与企业质量标准(编号:TS-YF-0129-8)规定不一致,原始检验记录水分不得少于9.0%,企业质量标准水分不得少于13.0%
12151101批沉香(用于女宝胶囊生产)未检验特征图谱和含量测定。
13、参与反应的主要物料正丙醇未按注册申报资料的质量标准进行全项目检验,缺少折光率和水分项目的检验。
14Agilent 1200 高效液相色谱仪,原药材含量测定的图谱手动积分或者数据废弃后操作人员没有记录过程,未经主管批准。
15、未按照中国药典标准、内控标准要求,对陈皮、麦芽药材的黄曲霉毒素进行检验。
16、胞磷胆碱钠注射液(批号:151101)采用高效液相色谱法进行含量测定、有关物质考察,未按《中国药典》要求进行系统适用性试验。
17、未按批进行取样检测。盐酸赖氨酸原料货位卡标识201411231批,实际存放20141123148.9kg)201506041(50kg)两批原料,企业不能提供201506041批检验报告。
18、该企业实验室未配备高效液相色谱仪,不能进行必要的含量测定。企业部分产品(如甘草、陈皮)的重金属、农药残留量和黄曲霉毒素等检验项目委托玉林市食品药品检验所检验,但2013年、2014年上述两个产品均未做委托检验。
19、检验仪器不能满足生产精制冠心片检验需要。如缺少气相色谱仪,未检测辅料硬脂酸镁的含量;缺少挥发油测定器,未检测降香挥发油的含量;紫外分光光度仪系2015年初购买,未检测外购的红花的吸收度。上述检验项目也未进行委托检验。
20、批号为361503014的甘露醇未按质量标准对有关物质项进行检测。
21、企业不具备重金属及农药残留量等项目的检验能力,也未与相关机构签订委托检验协议,但该企业2014年未经上述项目检验即销售甘草等品种中药饮片。
22、大肠埃希菌种没有相应的销毁记录。
23、关于猴头菌菌种使用和管理问题。
120161月以前,企业生产的猴头菌丝体使用的菌种为企业自传菌种,该菌种来自霸王药业,旺龙药业接收后未进行菌种鉴定和确认。
新版药典颁布后,企业为了应对相应的新的标准,于2015720日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(中国科学院微生物研究所)购买回3支猴头菌原始菌种(菌种编号:5.00285.05815.0823),清单上猴头菌的属名、种名与中国药典一致,之后进行了复苏、扩增、实验性培养及正式生产,但其菌种的复苏、扩增、储存均无可追溯记录。
2)企业批生产记录中涉及菌种来源的均记录为中科1号(5.0028),但目前在生产中使用的菌种无可追溯编号,无法溯源至原始菌种——中科1号(5.0028)。
24、高效液相色谱仪(设备编号:C60015)系统使用日志显示,该公司于20177910:06:5410:38:1311:10:3011:43:1812:15:1212:51:3413:43:23进行了七次进针操作,用于测定对羟基苯甲酸乙酯的有关物质项目。因10:38:1311:43:18两针的结果与预期不符,检验员直接将该两未进行调查。

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图1

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药徒
发表于 2019-5-9 11:10:29 | 显示全部楼层
谢谢楼主辛苦梳理
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药徒
发表于 2019-5-9 11:46:45 | 显示全部楼层
楼主有心,辛苦了
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药徒
发表于 2019-5-9 16:37:38 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2019-5-10 12:21:30 | 显示全部楼层
谢谢分享!楼主辛苦!
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药徒
发表于 2019-5-11 07:46:34 | 显示全部楼层
楼主伟大,楼主辛苦了
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发表于 2019-5-13 08:42:47 | 显示全部楼层
感谢楼主的风险了 十分有意义 总结学习
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发表于 2019-5-15 08:37:13 | 显示全部楼层
谢谢楼主的分享~~
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发表于 2019-5-15 16:40:43 | 显示全部楼层
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发表于 2019-5-15 17:23:14 | 显示全部楼层
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发表于 2019-5-15 17:41:31 | 显示全部楼层
楼主整理不易  谢谢分享
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