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[立项研究] 心脏离子通道之HERG钾通道在药物筛选上的作用

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药徒
发表于 2019-5-15 16:52:21 | 显示全部楼层 |阅读模式

研究发现HERG钾离子通道被阻滞会导致心脏中毒和心室复极延长(长QT综合症),严重时可能会导致晕厥或者猝死。因此在药物研发初期,通过离子通道筛选研究化合物对否具有HERG钾离子通道抑制作用,是必要的且有助于提高药物研发的效率。

HERG基因最初是由Warmke等在1994年从人类海马cDNA文库中分离鉴定得出的,与果蝇EAG基因具有同源性。HERG基因位于人7号染色体上(7q35~q36),约55kb,有16个外显子,编码1159个氨基酸残基。其在人身体组织心肌、脑、肝脏、脾脏等中均有表达,在心肌组织中表达最高。也有研究显示在许多肿瘤细胞系中HERG基因均有表达。

HERG基因编码Ikr的α亚基,与minK编码的β亚基minK相关蛋白共同组成Ikr,HERG钾离子通道由4个相同的α亚基组成四聚体,中间型形成离子通道。由HERG基因编码的蛋白具有电压门控型通道蛋白的结构,其中包括6个跨膜α螺旋片段(S1~S6)、S5和S6之间的P环、羧基端(C端)和氨基端(N端)。研究发现具有HERG钾通道抑制作用的药物可能会成为临床用药的潜在祸患。人们在长期寻找药物的实践过程中,建立了大量用于新药筛选的各类药物筛选模型。目前常用的主要有建立在组织器官水平、细胞及亚细胞水平,分子和酶靶点水平上的药物筛选模型,美迪西提供药物筛选服务。

HERG钾离子通道作为Ⅲ类抗心律失常药物作用的靶点,其表达的快速激活延迟整流钾电流(Ikr)主要参与了心脏动作电位复极过程。同时,该通道也是公认的诱发获得性长QT间期综合征和尖端扭转型室速(Rdp)的分子基础。通离子通道筛选,预测化合物钾离子通道毒性,对于药物研发至关重要。从药效学考虑,药物对HERG钾通道的抑制作用大体上可以分为3类:直接与通道结合,阻断HERG钾电流;影响HERG蛋白表达、转运;作用于HERG基因。从药物代谢动力学(一种药物干扰另一种药物消除)考虑,一些对细胞色素P450同工酶有抑制作用的药物与QT相关药物合用,可明显增高后者血液浓度,增加药物风险。  

目前认为,药物导致的QT间期延长与致命性室性心律失常和猝死的危险性增加有关,其主要原因是HERG钾通道受到抑制。QT间期是从QRS波起点开始到T波终点为止,代表心室除极和复极过程。钾离子通道功能异常造成钾离子外流不足时,可使心室复极延长,造成QT间期延长。各种药物对HERG钾通道功能抑制的结果造成心肌细胞外向钾电流减弱,动作电位时程增加,QT间期延长。目前HERG钾通道逐渐成为评价化合物潜在心脏毒性的分子靶标,FDA要求对所有药物均要进行QT间期延长的监测,对HERG具有明显抑制作用的化学实体,必须药综合评价其致心律失常的风险,根据风险利益评估,决定开发前景。

近年来,随着HERG通道作为药物安全筛查的标准的实施,许多作用于该通道的药物相继被发现,且多数药物呈现出对通道的抑制效应,它们不仅包括抗心律失常药物,而且还涉及大量非心血管类药物。药物心脏毒性的预测在新药开发中有重要作用,由HERG编码的延迟整流钾离子流在心肌动作电位复极化过程中发挥重要作用。

在新药研发早期建立药物心脏毒性的筛选平台是很有价值的。目前许多对于药物因离子通道产生心脏毒性的研究和筛选都已经建立了系统的检测平台,如采用荧光高通量筛选、电生理检测等。其中采用膜片钳技术药物对于HERG钾离子通道作用对药物心脏毒性进行预测得到了广泛的应用。因此,利用分子生物技术手段建立对于药物心脏毒性的钾离子通道筛选平台,可以有效地提高药物研发的周期。         


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药徒
发表于 2019-5-15 17:29:55 | 显示全部楼层
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