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[新药动态] 研究者发现了可以有效减少化疗耐药性的小分子化合物

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药徒
发表于 2019-6-12 09:11:49 | 显示全部楼层 |阅读模式

化疗是治疗恶性肿瘤的主要方式之一,然而化疗除了药物副作用外,还会带来药物耐受性这一难题,许多患者因为化疗耐药性导致治疗失败。研究发现在哺乳动物中发现的跨损伤DNA合成可能是肿瘤产生耐药性或者辐射耐受性的潜在机制。通过化合物活性测试筛选靶向抑制跨损伤合成通路的化合物,成为了增强肿瘤细胞对化疗试剂的敏感性和降低肿瘤耐药性突变的产生的重要方法之一。

跨损伤DNA合成(TLS)是一种DNA损伤耐受机制,是一种允许DNA损伤(包括肿瘤化疗药物引起的DNA损伤)的复制旁路。它由一个异质蛋白复合物介导,这个复合物由特殊的DNA聚合酶组成,包括Y家族DNA聚合酶Rev1。研究表明抑制TLS可以增强癌细胞对一线化疗药物的敏感性并减少与化疗耐药性相关的突变的形成,这也就使得TLS信号通路成为了一个很有潜力的抗癌靶标。通过化合物活性测试筛选出可以抑制这个关键TLS蛋白质-蛋白质相互作用的小分子药物成为医药研发人员的关注点。

Rev1是跨损伤聚合酶Y家族的重要成员之一,它不仅作为支架蛋白介导Y家族聚合酶招募至损伤位点完成跨损伤DNA合成,还可以利用自身的dCMP转移酶活性在一些损伤位点对侧整合cCMP参与TLS。此外Rev1也被报导参与调控同源重组修复。Rev1在维持基因组完整性方面发挥了重要功能,其功能异常与肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。

RNA干扰(RNAi)技术是一种几乎适用于各种细胞类型中蛋白功能缺失研究的特异而有效的研究方法。在2010年的一篇论文中,研究人员们也已成功使用RNA干扰的方法,降低了Rev1这一蛋白的表达。随后,针对淋巴瘤和肺癌的小鼠肿瘤模型,化疗果然变得更为有效!即便癌症随后出现复发,使用同一种化疗药物,依旧可以对其进行治疗,而不会产生耐药性。这些结果也验证了该思路的可行性。肿瘤药物的安全性是大家普遍关注的问题,通过小鼠肿瘤模型,可以预测药物是否具有治疗效果。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

后来有来自康涅狄格州立大学(UConn)的药物化学家M. Kyle Hadden与UConn Health分子生物学家Dmitry Korzhnev合作,发现了几种小分子化合物可以抑制某些癌细胞躲避化疗损伤的能力,而避免化疗损伤就意味着开始产生耐药性。在此前的研究中,研究人员开发了一种筛查方法寻找了可以扰乱Rev1C末端结构域(Rev1-CT)和涉及TLS过程的多种DNA聚合酶中的Rev1结合区域(RIR)的蛋白质相互作用的首个小分子。而在这项研究中,研究人员报道了额外的可以抑制这个关键TLS蛋白质-蛋白质相互作用的小分子药物。研究人员通过一系列生物化学、计算模拟和细胞研究找出了这些药物初步的结构-活性关系,也确定了它们初步的药代动力学参数。这些分子可以作为一种联合抗癌药物使长期化疗更有效的给药基础。

最近来自杜克大学(DukeUniversity)与麻省理工学院(MIT)的一支联合团队的科学家们决定进行一次大规模的筛选,通过化合物活性测试找到了一种新分子,它能有效减少癌细胞对化疗的耐药性,从而更好地杀死肿瘤!他们尝试了一万多种小分子化合物,并意外地发现,其中一种叫做JH-RE-06的分子有望取得成功。随后,他们使用X射线晶体学的方法,搞明白了背后的机理——原来,JH-RE-06就像“胶水”一样,能把两个Rev1蛋白“粘”在一块,从而抑制Rev1的功能。理论上说,在这种“胶水”的作用下,癌细胞无法顺利启动备用方案,从而会被化疗所杀死。

这一设想很快在实验中得到了验证。在人类癌症细胞系里,JH-RE-06能增强多种化疗的效果,有效杀死癌细胞。此外,癌细胞的突变也得到了明显抑制,表明JH-RE-06能避免耐药性的产生。更可喜的是,这一分子在小鼠模型中也展现了其功效。它不仅让肿瘤停止生长,还延长了小鼠的寿命。接下来,研究者准备不断优化JH-RE-06的药理特性,以期待有朝一日可以将其应用于临床,帮助病人解除病痛。


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药徒
发表于 2019-6-12 11:00:47 | 显示全部楼层
“胶水”新理论
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