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[已解决] 一个弱酸中崩解不完全的药物如何解决,请指点迷津

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药徒
发表于 2019-7-9 09:27:51 | 显示全部楼层 |阅读模式
2金币
本帖最后由 tigar 于 2019-7-9 09:27 编辑

各位大佬,一个公司因国家检测标准的改变,造成溶出降低,恳请各位指点迷津,不胜感激!!!
出度研究小试报告
1.            试验目的:
方案(1)采用工艺处方配比量,混粉后直接粉末压片,来确认湿整理和粘合剂对溶出度的影响(T181001)。。
方案(2)为研究预胶化淀粉对溶出度的影响,在总量不变的情况下,将预胶化淀粉占比量增加到微晶纤维素占比量中(T181002)。
方案(3)为研究乳糖和预胶化淀粉对溶出度的影响,在总量不变的情况下,将乳糖占比量增加到预胶化淀粉占比量中(T181003)。
方案(4)研究微晶纤维素不同供应商对溶出度的影响,本次试制使用明台化工股份有限公司微晶纤维素,其他原辅料不变(T181004)。
2.            试验物料信息见表
1  物料清单现处方
[td]  
批号
原辅料名称
百分比
T181001
API
16
预胶化淀粉
16
乳糖
29
微晶纤维素
32
玉米淀粉
2.7
低取代羟丙纤维素
3.8
硬脂酸镁
0.95

2 物料清单
[td]  
批号
原辅料名称

将预胶化淀粉比分比增加至微晶纤维素
T181002
API

预胶化淀粉
0
乳糖

微晶纤维素
48
玉米淀粉

低取代羟丙纤维素
硬脂酸镁






3  物料清单
[td]  
批号
原辅料名称
实际投(g)1000
将乳糖百分比增加到与教化淀粉
T181003
API

预胶化淀粉

乳糖
0
微晶纤维素

玉米淀粉

低取代羟丙纤维素
硬脂酸镁

4 物料清单
[td]  
批号
原辅料名称

其他不变微晶纤维素增加原
T181004
API

预胶化淀粉

乳糖

微晶纤维素

玉米淀粉

低取代羟丙纤维素
硬脂酸镁

5 物料清单
[td]  
工艺
原辅料名称

T181005
API

预胶化淀粉

乳糖

微晶纤维素

玉米淀粉

低取代羟丙纤维素
硬脂酸镁

6 物料清单
[td]  
工艺
原辅料名称

T101006
API

预胶化淀粉

乳糖

微晶纤维素

玉米淀粉

低取代羟丙纤维素
硬脂酸镁

7 物料清单
[td]  
批号
原辅料名称

T181004
API

预胶化淀粉

乳糖

微晶纤维素

玉米淀粉

低取代羟丙纤维素
硬脂酸镁



3.            溶出度结果与分析
中国药典2015版检测方法
仪器/编号
UV-Lambda35/060504031008
溶出度检测结果
批号
1
2
3
4
5
6
平均/最低
检测时间
T181001
79
76
74
79
83
92
80/74
2018.10.17
T181002
41
32
45
26
58
24
38/24
2018.10.24
T181003
90
82
79
86
88
87
85/79
2018.10.24
T181004
80
90
82
91
89
86
86/80
2018.10.24
T181005
86
82
82
81
85
87
84/81
2018.10.26
T181006
83
81
79
81
89
88
84/79
2018.10.26
T181007
70
78
82
81
75
83
78/70
2018.10.31
79
87
57
81
68
86
76/57
2018.11.05
备注: 药典标准≥75



4.            分析和结论
分析:
1、在总量不变的情况下(原辅料配比也未发生变化),直接粉末压片的溶出度平均80%最低74%,和正常商业批次溶出度没有显著提高,进一步证明冲浆和摇摆制粒对溶出度不是主要影响因素。辅料本身的性质可能是影响溶出度的关键因素。
2、在总量不变的情况下,将预胶化淀粉占比量增加到微晶纤维素占比量中。溶出度很差(平均溶出度38%),所以预胶化淀粉在处方中崩解性和溶出性影响较大。
3、在总量不变的情况下,将乳糖占比量增加到预胶化淀粉占比量中,平均溶出度85%,可以说明预胶化淀粉对溶出度是起正向作用。
4、本次试制使用明台化工股份有限公司微晶纤维素,其他原辅料不变,平均溶出度达到86%,说明不同供应商的不同型号的微晶纤维素对溶出度影响较大。
5、本次试制增加预胶化淀粉总处方量的5%,(明台微晶纤维素)平均溶出度达到84%最低溶出度81%,片与片之间溶出差异较小,溶出度达到要求。
6、本次试制增加明台微晶纤维素总处方量的5%其他原辅料不变,平均溶出度达到84%最低溶出度79%,片与片之间溶出度差异较小,溶出度达到要求。
7、根据以上6个试制批次的溶出度结果来看,预胶化淀粉增加或者使用明台微晶纤维素,溶出度可以达到要求,所以T181007在处方量不变的情况下,用明台微晶纤维素,进行小试湿法制粒、干燥、总混、压片。2018.10.31和2018.11.05分别做了2次溶出度,结果为:
批号
1
2
3
4
5
6
平均/最低
检测时间
T181007
70
78
82
81
75
83
78/70
2018.10.31
79
87
57
81
68
86
76/57
2018.11.05
备注:硬度在40-50N/mm2左右
8.T181201/T181202进行冷水冲浆制粒、进行20目湿、干整粒。分别进行1万片的2个批次平行试验。溶出结果为:
批号
1
2
3
4
5
6
平均/最低
检测时间
T181201
86
81
78
79
79
76
80/76
2018.12.27
T181202
83
73
74
85
89
90
82/73
2018.12.27
备注:T181201硬度在55.3-68.2N/mm2
  
      T181202硬度在49.3-72.2 N/mm2




现象及问题:
1、                       现在出现一个问题就是,正常处方的药片在冷水中,一会就像蘑菇云一样散开,而且很完美(静止水中),溶出绝对没问题。
2、                       转正标准,搅拌桨100转上下,搅力较大,药片完全可以分散。溶出效果都在90%以上。(弱酸)
3、                       现药典标准,搅拌桨50转上下,搅力较小,可以基本都是沉底打转,或者部分药片都不崩解。导致溶出偏低。(弱酸)
4、                       不想改动打处方,就是想问,我们这个处方中微晶纤维素和弱酸能形成熔融状态而影响崩解?  
5、                       试验做了 很多次很多次,怕淀粉浆影响,后来淀粉不冲浆直接投料,水润湿也不行。
微晶纤维素从国产的 进口的 明台的  301改101的,原料微粉化。就是此药片在溶出液中 个别时候崩解不完全。搞死搞死了。
请请问,其他的辅料(预胶、乳糖、低取)在弱酸溶液中会影响崩解吗?

最佳答案

我随便说两句。 1、标准升级更贴近了实际药代动力学吧,弱酸,转速降低。更接近胃蠕动条件。 2、建议研究一下均匀性,个别片不行,大概率粘合剂加入不够分散或者未搅拌开,个别片子粘合力较大。 3、很奇怪淀粉正影响,微晶纤维素负影响,这个微晶纤维素是有助于崩解的,淀粉反而容易成糊,影响溶出。当然预胶化淀粉性能会好一些,但无论如何不太能理解微晶纤维素起反作用。可能是小试数据偶然性的原因吧! 4、API溶解性能很好? 5、肯定是得先崩解,溶出才会好! 不改处方也许能行,但是真的蛮危险的!

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药徒
 楼主| 发表于 2019-7-9 09:27:52 | 显示全部楼层
肯定各位大侠,指点指点辅料与崩解之间的关系,及现配方如何不改配比量而崩解良好。
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药徒
 楼主| 发表于 2019-7-9 13:22:05 | 显示全部楼层
tigar 发表于 2019-7-9 09:27
肯定各位大侠,指点指点辅料与崩解之间的关系,及现配方如何不改配比量而崩解良好。

求 指 点      
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药生
发表于 2019-7-9 14:54:50 | 显示全部楼层
我随便说两句。
1、标准升级更贴近了实际药代动力学吧,弱酸,转速降低。更接近胃蠕动条件。
2、建议研究一下均匀性,个别片不行,大概率粘合剂加入不够分散或者未搅拌开,个别片子粘合力较大。
3、很奇怪淀粉正影响,微晶纤维素负影响,这个微晶纤维素是有助于崩解的,淀粉反而容易成糊,影响溶出。当然预胶化淀粉性能会好一些,但无论如何不太能理解微晶纤维素起反作用。可能是小试数据偶然性的原因吧!
4、API溶解性能很好?
5、肯定是得先崩解,溶出才会好!
不改处方也许能行,但是真的蛮危险的!
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药徒
 楼主| 发表于 2019-7-9 15:13:30 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2019-7-9 14:54
我随便说两句。
1、标准升级更贴近了实际药代动力学吧,弱酸,转速降低。更接近胃蠕动条件。
2、建议研究 ...

1、片子的均匀性做过实验,因为大批量生产时,和10万片中试好几次,转正标准的溶出片与片之间差异很小,所以标示原料是混匀的。
2、为了排除淀粉浆对崩解的影响,后面实验过,不热水冲浆,常温水和淀粉搅拌搅拌就湿法制粒了。
3、微晶纤维素没说是起负面影响,因为乳糖占30%是美剂乐的,所以没考虑更换这个供应商。然后就是微晶占比32%,所以就感觉是不是这个辅料在弱酸中有啥反应,以前看一个帖子说微晶在水中比酸中崩解好很多,当时那个文章的作者就在想是不是微晶在弱酸中会有熔融现象。
5、API的溶解性不咋地,比较差吧。
6、崩解实验中发现,一分钟不崩解的片子,基本后面的44分钟不会再动,一分钟内崩解好一些的,也就是颗粒型,沉底的缓慢旋转。
7、这放水里和弱酸差异这么大,实在是难以接受,因为此片是素片。药片压力小一点,会好一些。但也不是
很规律。所以硬度有影响,但不是主要影响因素。
  谢谢,山顶洞人的建议和评论。

点评

山顶洞人  我是很努力的捧个场,毕竟不是做研发的!  详情 回复 发表于 2019-7-11 17:04
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药徒
 楼主| 发表于 2019-7-9 15:56:03 | 显示全部楼层
tigar 发表于 2019-7-9 15:13
1、片子的均匀性做过实验,因为大批量生产时,和10万片中试好几次,转正标准的溶出片与片之间差异很小, ...

补充一下,以前的检测标准也是弱酸,唯一不相同就是桨的转速减半,溶出时间从以前30分钟,改成现在45分钟。
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药徒
发表于 2019-7-11 09:26:17 | 显示全部楼层
微晶纤维素和弱酸能形成熔融状态而影响崩解?
可以联系辅料厂家工程师问问。
如果在不能改变处方配比的情况下,建议多试试其他不同厂家的辅料。
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药徒
发表于 2019-7-11 10:16:00 | 显示全部楼层
API的粒径对溶出影响很大
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药徒
 楼主| 发表于 2019-7-11 12:43:04 | 显示全部楼层
大呆子 发表于 2019-7-11 10:16
API的粒径对溶出影响很大

谢谢。原文也说了。API微粉化溶出也就那样。主要是放弱酸里没有完全崩解。颗粒沉底或者崩解不完全。也许是拉力不够吧,浆速是50,以前100速妥妥怎么做溶出都没问题。
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药生
发表于 2019-7-11 17:04:36 来自手机 | 显示全部楼层
tigar 发表于 2019-07-09 15:13
1、片子的均匀性做过实验,因为大批量生产时,和10万片中试好几次,转正标准的溶出片与片之间差异很小,所以标示原料是混匀的。
2、为了排除淀粉浆对崩解的影响,后面实验过,不热水冲浆,常温水和淀粉搅拌搅拌就湿法制粒了。
3、微晶纤维素没说是起负面影响,因为乳糖占30%是美剂乐的,所以没考虑更换这个供应商。然后就是微晶占比32%,所以就感觉是不是这个辅料在弱酸中有啥反应,以前看一个帖子说微晶在水中比酸中崩解好很多,当时那个文章的作者就在想是不是微晶在弱酸中会有熔融现象。
5、API的溶解性不咋地,比较差吧。
6、崩解实验中发现,一分钟不崩解的片子,基本后面的44分钟不会再动,一分钟内崩解好一些的,也就是颗粒型,沉底的缓慢旋转。
7、这放水里和弱酸差异这么大,实在是难以接受,因为此片是素片。药片压力小一点,会好一些。但也不是
很规律。所以硬度有影响,但不是主要影响因素。
  谢谢,山顶洞人的建议和评论。

我是很努力的捧个场,毕竟不是做研发的!
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药徒
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2019-7-11 17:04
我是很努力的捧个场,毕竟不是做研发的!

谢谢,给你一个大大的赞。
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药徒
 楼主| 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
lingshike 发表于 2019-7-11 09:26
微晶纤维素和弱酸能形成熔融状态而影响崩解?
可以联系辅料厂家工程师问问。
如果在不能改变处方配比的情 ...

也试了一些,原料都实验过,乳糖是美国美剂乐,所以没更换,主要更换微晶较多,明台的101,国内的101、301,原来我们用301,API微粉化也做了。反正就是放弱酸里50桨转,崩解不完全,相同的弱酸100桨转,妥妥的没问题,实验过,放水里看现象,那是妥妥的好啊。完美的崩解。所以还是感觉找不到太多头绪。
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发表于 5 天前 来自手机 | 显示全部楼层
低取代羟丙纤维素有的书中显示可做崩解剂和粘合剂,所以有没有考察过其用量与溶曲的相关性及厂家?是因为此为功能性辅料属于重大变更不打算调整吗?
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药徒
 楼主| 发表于 4 天前 | 显示全部楼层
Snoopy冲冲 发表于 2019-7-14 07:50
低取代羟丙纤维素有的书中显示可做崩解剂和粘合剂,所以有没有考察过其用量与溶曲的相关性及厂家?是因为此 ...

您说的我不是很懂啊,主要考虑低取代实在在配比中较低,现在想攻克的难题,就是要崩解,崩解好了,溶出就没问题,我们做的好多实验,现在是主要原因还没找到。再看哪种辅料可能影响因素较大。
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发表于 4 天前 | 显示全部楼层
个人意见:
1.微晶减慢溶出是不是片子硬度变大的原因,微晶增多同等压力条件下片子硬度会提高,不知道楼主有没有测试过不同方式的硬度差距。
2.不是很理解把100转降低到50转的原因,如果片子在杯底堆积,本身的溶出很大可能性就是虚假溶出,在人体内吸收可能完全不是这么回事。
3.难溶性药物的话,可以尝试API先和乳糖预混一下,有助于难溶性药物的溶出。
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药徒
 楼主| 发表于 4 天前 | 显示全部楼层
njusrj 发表于 2019-7-15 13:24
个人意见:
1.微晶减慢溶出是不是片子硬度变大的原因,微晶增多同等压力条件下片子硬度会提高,不知道楼主 ...

1.实验过硬度30--40N,和50-60N的,此配方原因,硬度不会超过80,
2.转速100是转正标准,现在2015药典标准就是50,所以没办法改变。
3.很奇怪的想象,崩解想象差异还是有的,一分钟左右能迅速崩解的,基本溶出没问题,一分钟之内不怎么崩解的,基本在杯里45分钟不变化,所有造成溶出偏低。现在就是想怎么能全部崩解,至今没找到好的方法。
谢谢你的建议,下次小试可以尝试一下。主要是老产品,不敢改工艺。这种先预混的只能先小试,如果效果还还要咨询药监局可不可以多此预混步骤。
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发表于 4 天前 | 显示全部楼层
tigar 发表于 2019-7-15 13:39
1.实验过硬度30--40N,和50-60N的,此配方原因,硬度不会超过80,
2.转速100是转正标准,现在2015药典标 ...

出现崩解差异很奇怪,不知道你们低取代的加法是怎样的,是否有混合均匀性的问题,在硬度差异不大的情况下,应该不会出现这样的情况
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药徒
发表于 4 天前 | 显示全部楼层
首先这是降低溶出搅拌转速后,造成不溶性辅料(如微晶纤维)堆积对溶出结果的影响。
如果不想大的改动处方和工艺,从下面几方面考虑:
1、考察干燥颗粒水分对溶出的影响。处方中含有16%的预胶化淀粉,比例量不低;对于含有预胶化淀粉的颗粒,其不同水分,对于崩解效果有很大影响。
2、考察不同厂家的预胶化淀粉对溶出的影响,如国产的、卡乐康的善达1500和旭化成的PC100。
3、处方中含有大量的微晶纤维素(32%),由于微晶纤维素容易存在空气残留,对压片有很大影响,因此最好采用带预压功能的压片机压片,这样有利于排气。考察不同预压压力和不同主压压力对溶出的影响。
4、如果可以,尽量不要将颗粒做得那么结实,比如减少制粒时间,加大干燥速率等。
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药徒
 楼主| 发表于 4 天前 | 显示全部楼层
etianlai 发表于 2019-7-15 14:21
首先这是降低溶出搅拌转速后,造成不溶性辅料(如微晶纤维)堆积对溶出结果的影响。
如果不想大的改动处方 ...

我们做过
1.湿法混合后干燥,总混(预胶化和硬脂酸镁)处方中预胶化是外加法。然后压片。
2.考虑淀粉浆粘度的难控制(冲浆法),用冷水混合淀粉 加湿法制粒机混合,经过20目摇摆和不经过20目摇摆,然后干燥,也没有解决问题。
说实话预胶化的厂家还没有比较过,下次可以着手看看,还有压片,我们现在是低速压片,不经摇摆的颗粒差异大高速压片机根本上不去,没压力。这个微晶纤维素的空气残留以后也考虑进去看看。
3.我们这个品种的颗粒基本不结实,用摇摆,不是慢慢的一点点加,根本就下不去颗粒,所以可以还是比较松散。
4.我们要求水分4-6%一般尽量控制在5%,太低了硬度根本上不去,还可能裂片。想硬度高都难。
谢谢指导!!
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药徒
 楼主| 发表于 4 天前 | 显示全部楼层
njusrj 发表于 2019-7-15 13:55
出现崩解差异很奇怪,不知道你们低取代的加法是怎样的,是否有混合均匀性的问题,在硬度差异不大的情况下 ...

外加法,混合10分钟。应该均匀性不是很差。
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