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[验证/确认] 清洁验证中安全因子的确定之我见

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药徒
发表于 2019-9-11 10:19:07 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 先亮 于 2019-9-11 11:16 编辑


一、《药品生产验证指南2003版》P198-199 主要描述如下:

1、清洁验证限度:残留物浓度限度10×10-6(10PPM)

    其要求是规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10×10-6,……企业可进一步将其简化成最终淋洗水样品中残留物的浓度限度为10×10-6。

    允许残留物总量=10×10-6×(B产品最小批量),或者直接为10mg/kg(10mg/L)

    最终清洁水残留限度=允许残留物总量/最终清洁水体积

    表面残留限度=允许残留物总量/总表面积

    为确保安全,一般应除以安全因子F,该处举例安全因子取10。


2、活性物质清洁验证限度:最低日治疗剂量(MTDD)的l/1000

    允许残留物总量=MTDD/1000×(B产品最小批量)/B产品日最大用量

    (注:B产品日最大用量是:服用或者注射使用的药品重量或体积;公式中单位要统一)

    最终清洁水残留限度=允许残留物总量/最终清洁水体积

    表面残留限度=允许残留物总量/总表面积

    该处说明:可根据具体情况决定是否再除以安全因子以确保安全。


二、2010年 药品GMP指南:口服固体制剂P189,主要描述如下:

1、清洁验证限度:残留物浓度限度10×10-6(10PPM)

    描述及计算同《药品生产验证指南2003版》;

    该处说明:为确保安全,一般应除以安全因子。后面的示例中,安全因子取的10。


2、活性物质可接受限度:最低日治疗剂量的1/1000

    描述及计算同《药品生产验证指南2003版》,但未明确说要除以安全因子,后面的示例中,计算过程也没有安全因子。



三、2010年 药品GMP指南:质量管理体系P111,主要描述如下:

   

1、一般标准

    通常,待清除产品(前一产品)活性成分在后续产品中出现应不超过10mg/kg ( =10mg/kg)。无安全因子描述。


2、活性物质可接受限度:最低日治疗剂量的1/1000

    描述及计算基本同《药品生产验证指南2003版》,未计算安全因子(最低日治疗剂量的“1/1000”,文中将1000作为了安全因子来描述,随后又描述:而安全因子(指上述1000),可以基于产品的风险评估在100 ~ 1000范围内进行选择。)


3、基于毒性数据的计算标准:(安全量的1/1000)

    允许残留物总量=NOEL/1000×(B产品最小批量)/B产品日最大用量

    EOEL=LD50*70/2000(70为人平均体重,2000为安全参数)(注,从公式看看,适用于成人用药的清洁验证)

   无安全因子要求。


4、清洁剂残留限度:基于毒性数据的计算标准(安全量的1/10-1/10000)

    允许残留物总量=NOEL/安全因子×(B产品最小批量)/B产品日最大用量

    EOEL=LD50*70/2000(70为人平均体重,2000为安全参数)

    安全因子:

      • 外用制剂:10~ 100

      • 固体制剂:100~ 1000

      • 注射剂:1000~ 10000


四、PDE允许日暴露量计算方法,研究不深。


总结:

  1、清洁验证限度:残留物浓度限度10×10-6(10PPM)

    计算的最终限度除以安全因子

  2、活性物质清洁验证限度:最低日治疗剂量(MTDD)的l/1000;

     基于毒性数据的计算标准:(安全量的1/1000);

    上述两个方法,可以不用最终限度除以除以安全因子。


    我认为:计算残留限度,考虑到计算误差(比如设备内表面积)、人与人之间体质差异、体重差异等因素,上述方法都建议最终增加安全因子,考虑到残留物质检测方法的检测限,有时候安全因子过大,检测限达不到,所以,安全因子定在2-10。


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药生
发表于 2019-9-11 10:26:42 | 显示全部楼层
这个写的不错,楼主厉害
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药徒
发表于 2019-9-11 10:48:12 | 显示全部楼层
如果其他条件都是按照最差条件设计的话,安全因子不用那么大,计算误差比如修约只会计算更严格,个人体质、体重差异的话,2倍量差异还不够大了?安全因子2就够了,个人见解,大侠给科普一下。
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药徒
发表于 2019-9-11 13:43:07 | 显示全部楼层
学习学习,谢谢楼主!
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药徒
发表于 2019-9-11 13:56:26 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2019-9-11 14:05:36 | 显示全部楼层
感谢分享!
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药徒
发表于 2019-9-12 17:39:59 | 显示全部楼层
我反对一下吧,首先我们先不讨论10ppm,10ppm属于默认值(在PDA TR29里面有说到),就说日剂量的1/1000这个来源,楼主也提到了,1/1000在某些指南中也是作为安全因子存在的,所以在计算MDD的时候就已经引入了安全因子的概念,这个1/1000也不是一成不变的,是根据评估来的。当下一个产品与清洁产品的服药频次不一致的时候,再使用下一个产品的最大日剂量就不合适了,这里你可以根据数据重新进行计算,也可以修订安全因子。LD50的那个计算方法你自己看PDA或者APIC的推导公式吧,里面使用了大量的安全因子。再说10ppm,10ppm在清洗验证限度中归为了默认值,就是说你用前面2种方法计算后与10ppm比较,若是10ppm比他们小,则可以使用10ppm,若10ppm大,则使用前面2种方法计算的限度,所以说10ppm并不需要考虑安全因子,它是对比出来的。
其实安全因子就是风险评估的一个输出,像上面说的,及时我在计算公式的时候考虑了足够的安全因子,但是我在设计取样方案的时候,如果有额外的风险导致我的数据有可能比实际的结果好,那我肯定还是要评估风险进一步的将标准控严。所以说用不用安全因子和上面那种限度计算方式影响不大,而是源于你的风险.
不知道这样说清楚了没。
个人建议,仅供参考。

点评

先亮  “安全因子就是风险评估的一个输出”,这个没错!  详情 回复 发表于 6 天前
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药徒
发表于 6 天前 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2019-9-12 17:39
我反对一下吧,首先我们先不讨论10ppm,10ppm属于默认值(在PDA TR29里面有说到),就说日剂量的1/1000这个 ...

高温碳化 最好选择 并且 可以产生 大量的 石墨烯

点评

快活王  从开始加入论坛之后,就一直看你的回复,从开始还能明白到现在基本看不懂了,越来越跟不上脚步了  详情 回复 发表于 6 天前
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药徒
发表于 6 天前 | 显示全部楼层
yuansoul 发表于 2019-9-17 06:11
高温碳化 最好选择 并且 可以产生 大量的 石墨烯

从开始加入论坛之后,就一直看你的回复,从开始还能明白到现在基本看不懂了,越来越跟不上脚步了
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药徒
 楼主| 发表于 6 天前 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2019-9-12 17:39
我反对一下吧,首先我们先不讨论10ppm,10ppm属于默认值(在PDA TR29里面有说到),就说日剂量的1/1000这个 ...

“安全因子就是风险评估的一个输出”,这个没错!
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