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[确认&验证] 清洁验证异常峰讨论

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药徒
发表于 2019-9-16 09:42:30 | 显示全部楼层 |阅读模式

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各位老师:
    相信做发酵原料药的同仁都清楚,发酵过程中出现的物质很复杂,复杂到一个生产了10多年的产品都有可能不一一清楚中间产物会出现什么。在这样的前提条件下进行清洁方法效果验证,就难免出现异常峰,然而我们清洁验证方案中往往又只有活性物质的清洗残留限度,这样会导致出现一个问题,活性物质的残留往往符合要求,但是检测过程会出现意想不到的异常峰,因方案中没有异常峰的限度标准,QC往往会出具合格的报告单。调查结果为生产过程中的中间体残留。那么我有以下几个疑问,还望各位同仁帮忙解答:
1.这种情况下的清洁验证能证明有效么?
2.QC出具的报告单合理么?
3.如果清洁验证失败,那么接下来的清洁验证应该怎么改进?或者限度如何制定?
4.如果清洁验证有效,如何评估异常峰带来的风险?
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大师
发表于 2019-9-16 10:02:34 | 显示全部楼层
这个就很麻烦了。
1、不能视为有效,参考有关物质控制,说不清道不明的,用总杂控制。
2、显然不是合格的事,QC出数据就好了。
3、至少加异常峰的限度,你已经有这个意识了
4、不存在,风险不好评估。鬼知道有什么异常毒性没有
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发表于 2019-9-16 10:17:48 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2019-9-16 10:02
这个就很麻烦了。
1、不能视为有效,参考有关物质控制,说不清道不明的,用总杂控制。
2、显然不是合格的 ...

第三条,限度的给定是根据物质计算的,未知峰就是不知道是什么物质,连限度都没法给,也没法计算含量。
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药徒
发表于 2019-9-16 10:19:12 | 显示全部楼层
有实例吗,我很想知道在清洁验证那么小的限度下,活性成分的残留都合格了,还能出现异常峰?难道你们产品的杂质含量和主峰差不多?差不多的情况下还不清楚这个是啥杂质?
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药徒
 楼主| 发表于 2019-9-16 10:44:39 | 显示全部楼层
a1234567890 发表于 2019-9-16 10:19
有实例吗,我很想知道在清洁验证那么小的限度下,活性成分的残留都合格了,还能出现异常峰?难道你们产品的 ...

发酵类产品这样的情况很常见。本身物料带入、物质降解等等。

点评

我们以前也有产品时发酵类的,发酵步骤确实有很多杂质,转化率也不高,但是后面不是有纯化步骤么,产品里面没这么夸张的,纯度很高啊,起码得符合药典吧,你这个是前面步骤的发酵罐之类的清洁验证吗  详情 回复 发表于 2019-9-16 10:53
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药徒
 楼主| 发表于 2019-9-16 10:45:59 | 显示全部楼层
xiaotaotao95 发表于 2019-9-16 10:17
第三条,限度的给定是根据物质计算的,未知峰就是不知道是什么物质,连限度都没法给,也没法计算含量。

是的。基本上判断不出是什么物质。
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药徒
 楼主| 发表于 2019-9-16 10:51:19 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2019-9-16 10:02
这个就很麻烦了。
1、不能视为有效,参考有关物质控制,说不清道不明的,用总杂控制。
2、显然不是合格的 ...

针对第一条,通过换算,加上异常峰的残留量应该是原小于总杂的标准,能否判定有效?
针对第二条,QC出具数据还得下结论呀,这个结论也不是很好下的,得承担相应的责任。
针对第三条,只能调查出这个异常峰来源于生产过程中产生的,但是具体是什么物质,没法得知,也没法计算限度。
针对第四条,感觉无底洞了。
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药徒
发表于 2019-9-16 10:53:39 | 显示全部楼层
小四1 发表于 2019-9-16 10:44
发酵类产品这样的情况很常见。本身物料带入、物质降解等等。

我们以前也有产品时发酵类的,发酵步骤确实有很多杂质,转化率也不高,但是后面不是有纯化步骤么,产品里面没这么夸张的,纯度很高啊,起码得符合药典吧,你这个是前面步骤的发酵罐之类的清洁验证吗
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药徒
 楼主| 发表于 2019-9-16 11:32:21 | 显示全部楼层
a1234567890 发表于 2019-9-16 10:53
我们以前也有产品时发酵类的,发酵步骤确实有很多杂质,转化率也不高,但是后面不是有纯化步骤么,产品里 ...

从发酵到精制全部都有
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药徒
发表于 2019-9-16 11:43:02 | 显示全部楼层
我当时做这条线,对清洁验证防止交叉污染来讲,发酵步骤我评估为非关键,本身后续工序有多步纯化,只做了目视检查,非正式的做了一些紫外检测,没有放进方案里,发酵里面的杂质太多太杂,以活性成分为标记物没有意义,要么就做TOC那种,或者ATP涂抹。

点评

赞同你的说法,APIC的清洁验证指南就明确说了,如果后续工序中具有出去杂质的功能,则可依据风险评估的原则,前面的步骤只需要进行目视检查即可。  详情 回复 发表于 2019-9-16 11:54
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药士
发表于 2019-9-16 11:54:12 | 显示全部楼层
a1234567890 发表于 2019-9-16 11:43
我当时做这条线,对清洁验证防止交叉污染来讲,发酵步骤我评估为非关键,本身后续工序有多步纯化,只做了目 ...

赞同你的说法,APIC的清洁验证指南就明确说了,如果后续工序中具有出去杂质的功能,则可依据风险评估的原则,前面的步骤只需要进行目视检查即可。
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药徒
发表于 2019-9-16 12:07:47 | 显示全部楼层
现在业内为了防止这些情况出现,基本有条件的,都上一次性的了。验证节省了大量的人力物力财力。
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