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色谱数据系统的验证: 第二章

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药生
发表于 2020-2-10 13:57:54 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 vabs(李) 于 2020-2-17 09:23 编辑

烧脑不易,若有用,请点底部 蓝底白心,谢谢。
第一章及前言 地址:https://www.ouryao.com/thread-523706-1-1.html

第二章 CDS的过去、现在和未来
在本章中,我们将讨论CDS可以执行哪些基本功能。
然后,我们将研究从1970年到现在CDS的演变,并最终考虑应该提供哪些附加功能,以期在未来实现更高效和有效的色谱操作。
在所有这些领域中,对数据完整性的要求的增加将是显而易见的。
2.1色谱数据系统介绍
色谱法是一种分析技术,几乎用于制药、医疗器械和生物技术行业的所有职能部门,用于在产品开发和生产过程中检测或量化化合物。
色谱法可用于活性成分的评估,原材料、杂质和确定的制剂中活性成分的稳定性,此外它可以用来确定药物的浓度和潜在的药物在生物体液的生物利用度和生物等效性研究。
由这些分析方法生成的色谱图由一个称为色谱数据系统(CDS)的软件应用程序获取、显示、整合和计算结果。
2.2什么是色谱数据系统?
本节从典型的实验室流程或工作流程的角度讨论色谱数据系统的操作;图2.1显示了CDS的主要特性,图2.2显示了典型数据系统应该执行的事件的总体顺序。这是“典型”数据系统运作的一般方法;关于这一课题的更多内容见Dyson①的皇家化学学会专著和Fellinger的《色谱中的数据分析和信号处理》②。
这将非常重要,因为对于编写和维护URS(记录任何系统的整个操作生命周期中的预期使用)来说,详细了解特定的CDS应用程序的运行方式非常重要。此外,在没有质疑具体结果是如何得到的情况下,色谱分析师太过信任计算机的输出结果。

图2.1色谱仪和安装在独立电脑上的CDS

图2.2CDS的典型流程

2.2.1色谱数据系统类型
CDS可以有以下几种:
●集成版(单用户和单仪器数据采集)虽然越来越少,而且已经被基于PC的系统所取代,但在一些实验室仍然可以找到。积分器将不在本书讨论之列。
●工作站(Workstation),通常是单机版系统控制、获取和处理来自一个或两个色谱仪的数据。
●客户端-服务器端(传统的),一个具有仪器控制功能的、通过网络存储获取和处理数据的多用户CDS。
●终端服务器(新型的),一个具有具有仪器控制功能的、通过网络存储获取和处理数据的多用户CDS。(译者:TS区别于常规的Client/Server计算模式,而采用新的网络计算模式—基于服务器的计算模式。这使它可最大限度的利用网络资源,改进网络性能:提高网络的可管理性,可维护性、扩展性及安全性。尤其在网络的远程实时数据传输、管理、办公及安全性方面,它克服了常规的Client/Server模式的不尽人意之处。当用户在终端服务器上运行应用程序时,应用程序实际上在服务器端执行,因此仅需要在网络上传输键盘、鼠标和显示信息(图像矢量增量)。每位用户只能看到他(或她)自己的会话,会话由服务器操作系统透明进行管理,并且独立于其它任何客户端会话。TerMinal 优点:快速、集中地部署应用程序 - 应用级别的部署,使客户端电脑能够通过网络迅速接入使用。降低管理难度,降低IT资源消耗;访问数据时仅占用低带宽-使用RDP协议,只需要30Kb的带宽就可以操作企业的应用程序,这对于无论是C/S结构还是B/S结构的应用程序都是“不可能完成的任务)
注意,最后两种CDS类型中的应用程序软件和任何链接数据库都可以安装在物理或虚拟服务器上。
这本书的主要目的是讲述网络版色谱数据系统的验证,而不是为了集成版或单机版CDS,尽管这些原则适用于它们。
CDS的基本特征和其与气相色谱仪或液相色谱仪的交互过程如图2.1所示:
●建立和存储分析方法,包括数据采集和处理参数。
●与实验室所用的已关联各种分析方法的GC、GC- ms、LC和LC- ms仪器的控制。
●用于识别单个样品的注入和输入(诸如用于调整计算浓度的因素、用于调整样品的纯度、含水量、稀释度或分析物的成盐状态等)的序列文件。
●从每次进样产生的数据和任何用户定义的存储在本地工作站或网络服务器上的色谱参数数据。
●处理标准曲线样品,确定校准曲线并对未知样品进行定量。
●将采集到的数据先处理成峰面积或高度,然后再处理成分析物的量或浓度。
●系统适宜性试验(SST)样品的处理和SST参数的确定。
●用以确定运行是否合格的质控样品的定量分析。
●对未知样品进行定量分析,以确定分析物的浓度或数量。
此外,一些CDS还具有记录色谱柱使用、仪器使用日志以及色谱仪是否合格的功能。
本章是对CDS主要功能的概述;第27章详细讨论了电子记录和原始数据的定义,包括系统中交互的元数据。
2.2.2 名词术语
在开始讨论cd的功能之前;了解系统中对项目、数据获取文件、处理方法、仪器方法、序列、报告类型和存储在其中的所有数据文件使用的命名规则是很重要的。这是为了避免文件命名相同或以一种不寻常的方式使检索变得困难。
任何CDS必须具有足够的能力来命名系统根据GXP规则创建的所有文件,而这些文件的保留是根据GXP规则操作的。这将有助于有效地存储、归档和明确地标识这些文件,以便以后更容易地检索。因此,为了有效地管理数据文件和方法,必须引入命名规则。任何命名规则系统都必须帮助到用户、QA和监管机构检查员。
命名规则应该基于实验室执行的工作流程。这不仅允许对数据的有效的归档重要,而且同样重要,还允许对数据进行有效的检索。有些可能的办法是:
●围绕药品或开发的项目的组织数据,因为这通常是工作架构和项目团队的组织方式。这将有助于检索数据,以帮助遵守法规,以便随时检索电子记录。
●根据已完成的工作类型,对每个项目进行细分,如方法开发、方法验证、预配方、产品优势或配方类型等。

2.2.3数据采集文件
色谱数据采集系统的开始是建立一个方法文件,告诉CDS如何从每次注射中获取数据。获取方法文件应控制:
●每一针的运行时间。
●检测器信号的数据采样率和检测器信号的输出(如特定的紫外线波长、FID检测器的检测器输出总量或质谱仪检测器的质量/电荷比)。
●定义数据采集速率何时因峰宽而改变。

可以用名称、数字或两者的混合标识系统内的各个数据获取文件。此外,CDS应该能够提供用于版本控制的工具,以确保在使用方法的生命周期内对其进行控制。系统控制功能的一部分必须是访问控制,以识别能够创建、修改或删除(如果允许)获取方法的个人。如果一个方法已被修改,那么修改的副本必须与该方法处理的数据一起存储或可用于该方法。
这是为方法的某个版本生成的数据和结果提供审计跟踪。
然而,在开发方法时,获取文件的灵活性是必不可少的,应该有一个默认的方法来获取数据,然后开发一个特定的获取方法。
对文件所做的任何更改都将记录在审计跟踪中,包括更改者的姓名、更改的日期和时间、数据的新旧值以及更改的原因。

2.2.4仪器文件
CDS与分析仪器的主要相互作用通过探测器的输出来表征。
然而,还有其他的考虑,如仪器的设置和控制。这些方法因系统而异,有以下几种:
●当同采用一供应商生产的数据系统和色谱设备时,控制更加精细,与数据系统功能的集成更加紧密,因此可以在一个工作站实现对仪器的控制和数据系统的设置。
●与自动取样器通信以记录注射的瓶号是一种良好的数据完整性工具。
●远程监控色谱系统的输出,包括仪器条件,泵压等。
●在分析过程中用于控制色谱的密封阀或相关设备(如分析期间的过滤器等)的通常可用于其他供应商的设备。

一些CDS系统还可以列出用于特定分析的色谱仪号或仪器项目,如泵、检测器等。
这是一个有用的功能,可以帮助自动化与分析相关的管理记录,并帮助满足GXP遵从性、可跟踪性和透明性。
其他供应商的CDS软件可以收集与系统相连的仪器的序列号,但这通常仅限于由软件供应商生产的色谱仪。
在一个受管制的环境,能够控制和监测任何仪器的变化将是色谱数据系统的能力的一个优势。
当分析运行期间一个参数变化,如增加或减少的流动相或载气的流量,这通常是伴随着一个审计跟踪条目识别,谁做了更改,什么时候更改,对应的原始设置和新值。
如果软件已经配置成这样,用户可以将更改的原因作为文本或用户定义的条目输入审计跟踪记录。
2.2.5序列文件
序列文件是将样品、标准品、质控样品和空白样品注入色谱仪的运行清单或顺序。这是非常重要的,因为它将各个数据文件的内容放到排序上。序列文件中的每个注入必须链接到特定的方法文件来处理结果数据。对于单个方法样本数量较大的实验室,序列文件通常会与单个方法链接。为了更好地利用设备资源,小型实验室可能需要在一次分析运行过程中灵活地将序列文件与几种方法连接起来,或者冲洗色谱柱并可能关闭仪器。
要分析的每一个样品都应在序列文件中确定为下列类型之一:
●未知;
●校准标准;
●质量控制;
●空白。
根据所涉及的数据系统,用户至少可以使用前两个选项。还可能有一个样品编号,用于将注入与用于分析的物理样品连接起来。
样本标识可以由用户直接输入到序列文件中,也可以通过电子方式从实验室信息管理系统(LIMS)下载信息,该系统将在第3章中讨论。
2.2.6色谱数据的采集
检测器发出的信号需要由CDS来获取。这种情况有两种方式。传统的方法是通过模拟数字(A/D)数据转换器。A/D转换是将连续变化的信号(如检测器电压)转换成能够准确表示原始数据的二进制数的过程。由于计算机系统只处理二进制数形式的数字信息,因此有必要将模拟信号转换成数字形式。详细讨论的A / D转换原理超出本书的范围,读者去阅读戴森①的专著或伯吉斯的文章等③.讨论CDS的技术细节诸如数据收集率,聚束因素和边缘效应等,读者可以阅读戴森的专著①。
另外,一些色谱仪有数字数据采集功能,仪器的输出可以直接输入到数据服务器,无需使用外部或内部的A/D装置即可操作。
为了确保系统生成的数据的真实性和可靠性,供应商为每个数据文件设置校验码;如果对文件做了任何更改,校验码将是错误的,应用程序将无法打开文件。
这是保证色谱数据完整性的一种手段。
2.2.7数据管理:数据库还是文件?
色谱数据和相关文件,如方法、序列、结果,可以以两种主要方式之一存储:操作系统目录中的文件或数据库中的文件。在受管制的环境中使用数据库有许多优点。此观点的主要原因是用于存储色谱数据文件的操作系统中的目录存在缺陷。用户可以通过使用Windows资源管理器等操作系统实用工具来访问应用程序之外的文件,从而删除文件,而不需要任何审计跟踪条目。这是确保数据完整性的一个主要问题,本章后面和第七章将对此进行更详细的讨论。相反,如果软件应用程序设计得当,数据库可以在不需要操作员输入的情况下自动管理方法文件和序列的版本控制。
解决基于文件的CDS应用程序问题的方法之一是使用代表CDS提供数据库功能的科学数据管理系统(SDMS)。SDMS代理以预定义的时间间隔扫描CDS工作站上的目录,以捕获色谱数据文件并将其传输到SMDS进行存储。捕获的文件使用CDS进行处理,如果需要,还可以在SDMS中以电子方式捕获、存储和管理报告。
2.2.8色谱数据的解释
在方法文件和序列文件建立之后,开始分析运行并收集数据。每次色谱运行和样品注入都将获得一个包含A/D数据切片的数据文件,如图2.3所示。重要的是,从科学和法规考虑,数据文件一定不能更改,供应商通常会在数据文件中包含一个数学校验码,以识别任何篡改。
此外,数据文件不能被覆盖。这是验证色谱数据系统时需要考虑的一个关键要素;因为您必须知道在受管制的环境中您的数据文件发生了什么,以及如何保护这些记录。

图2.3活性物质从杂质和降解产物中分离的典型色谱图。
该软件将积分每个数据文件,识别各个峰值并根据CDS方法中定义的参数拟合峰值基线。数据系统应该能够识别峰值基线是自动积分的还是手动积分的。这是一个有用的特征,符合适用的法规,以表明一个色谱图已积分的次数。第29章更详细地讨论了在规定的环境中色谱积分,包括自动或手动积分是否可以使用。
大多数数据系统应该能够提供实时图,以便分析人员在分析过程中能够查看色谱图。此外,数据系统的绘图选项应包括:
●合适的基线;
●峰值启动/停止键;
●命名组件;
●保留时间;
●定时事件,如开始/停止积分;
●运行时窗口和用户定义的绘图窗口;
●基线扣除。
这些选项中的每一个都应该能够由用户在审计跟踪中使用适当的条目来启用或禁用。
应该提供一个重叠函数,使您能够比较样本之间的结果。这将用于比较来自同一运行序列的色谱图以及来自不同来源的色谱图。重叠的最大数量因数据系统的不同而不同,但6-8的最小重叠数量是合理和可行的。更多的重叠在技术上是可能的,但是获得的有用信息的数量可能是有限的。可以被用户确定的数量所抵消的重叠通常更有助于在多次注入之间突出显示某些峰值信息。理想情况下,重叠屏幕应该有隐藏勾选功能,并能够打印。
2.2.9系统适用性测试(SST)计算
然后计算系统适用性样本,并用于确定分析运行是否满足预定的适用性标准。有多种参数可用于确定方法的适用性,例如:
●保留时间。
●信噪比。
●柱理论板。
●两个识别峰之间的分辨率(注意,在美国药典<621>4和欧洲药典2.2.46 5节中使用了不同的分辨率方程,在验证每个计算时需要注意)。
●拖尾和/或不对称因子。
当注入SST样本时,可以设置CDS来计算结果,如果其余样本在可接受的范围内,则可以提交分析。然而,如果结果超出了接受标准,则CDS可以停止样品的注入(这一特性显然需要CDS来控制色谱仪)。
2.2.10校准
校准是大多数数据系统的一个薄弱环节,因为大多数色谱工作者可以使用多种方法校准他们的方法,这一点可以从大量可用的校准选项中得到证明。通常这些方法是基本的,缺乏统计的严谨性,许多色谱工作者对此缺乏足够理解。
主要的校准方法有:
●外标法:通过比较样品中的峰响应和参考溶液中被分析物的响应来确定组分的浓度。
●内标法:将从待测物质中分离出的不与待测物质发生反应的等量组分(内标)加入到测试溶液和参考溶液中。分析物的浓度是通过比较分析物的峰面积(高度)与样品和参考溶液中内部标准的比值来确定的。
●面积归一化:通过确定峰的面积的百分比的总区域所有的峰中,一个或多个组份的所占百分比的含量的计算方法,排除那些由于溶剂或任何添加试剂和检测极限以下或忽略不计的峰。
欧洲药典第2.2.46节提出了适用于特定测定方法的适当校准方法的指南,当然这超出了本书的范围。
在大多数的CDS系统中有许多校准模型选项,可以在任何色谱实验室中使用。
主要有:
●同一浓度或同一量的双标;
●两种浓度水平的双标;
●响应函数;
●平均数量;
●指数回归或线性回归;
●有、无加权的线性回归校正曲线;
●非线性校正方法,如二次校正。
在每个校准类型中,数据系统必须能够灵活地处理顺序中使用的标准数量和标准拟合类型的变化。将零点纳入校准曲线始终是一种选择。
在多级或线性回归校准模型中,被分析物的每个图必须包含校准线和待测分析物的标识符。校准曲线应显示在任何特定试验中运行的所有校准标准。在包含一个以上的分析物的测定中,在计算结果之前需要积分所有的校准图。同样,对于数据系统来说,这是一个可能很糟糕的问题,因为许多数据系统在运行时仅为所有的分析提供单一的线拟合方法,从而导致效果大打折扣。
2.2.11用户自定义分析运行参数
该系统应该能够从一系列运行中为选定的分析物整理用户自定义的参数(如高度、面积、比例、浓度等)。
对生成的数据进行系统定义和/或用户定义的统计计算。所需的计算类型应包括平均值、标准偏差、方差分析和可能的显著性检验。
这些计算对于实验室来说可能是唯一的,但是所有的都必须记录在系统的用户需求规范中,如第10章所讨论的。
2.2.12结果与报告的整理
理想情况下,每个色谱图后的报告应包含用户可定义的字段和标准的字段。
这将使实验室能够定制一份报告。在分析运行结束时,应该创建一个用户定义的摘要报告,其中包含系统适应性结果、样本ID、面积或高度、基线和计算的分析物浓度等信息。这份报告可以打印出来,也可以转到LIMS进行进一步的分析和解释。
2.2.13网络版CDS的架构
典型的网络色谱数据系统的范围包括几个硬件组件,如图2.4所示:
●色谱:用于分析分离的仪器,可以是高效液相色谱仪(HPLC)、气相色谱仪(GC)或毛细管电泳仪(CE)。
●数据采集和仪器控制;实验室的几个仪器将被连接到一个用于仪器控制和数据采集的实验室数据服务器。
数据采集可以通过一个模拟到数字(A/D)转换器,从仪器检测器到CDS,将连续的模拟信号转换为若干离散的数字数据读数,这些数据读数被输入数据服务器。
通常,实验室数据服务器具有缓冲功能,因此,如果网络暂时不可用,数据可以在传输到网络服务器之前存储在本地,这个功能是为了防止数据丢失。通过直链(如局域网)获取数据
也是一种选择。
●网络:将仪器和实验室数据服务器上的数据转移到网络服务器上进行安全数据存储的传输媒介。
●工作站(客户端):用于操作CDS,设置仪器,检查分离是否正确,分析结果并报告结果。

如图2.4所示的数据系统可以在单个实验室、数个建筑物、整个厂址或厂址之间运行。
用户和仪器的数量从几十个到几百个不等。对这些大型系统进行成功且经济有效的验证的关键是将在第11章中描述的验证策略。

2.3色谱数据系统的演变
在本节中,我将概述分析实验室中色谱峰测量和分析物定量是如何从1970年的手工方法发展到21世纪适当的电子工作的。
从1970年到2015年的45年间,色谱数据产生方式和产量发生了重大变化。这是从一个简单的图表记录器输出、手动积分和量化到今天的今天能够与LIMS和其他应用程序链接、
简单的自动化测量峰值、计算标准曲线和质控参数、仪器控制网络化的色谱数据系统(CDS)。将电子签名纳入其中以满足监管要求为业务改进和电子工作提供了一个很好的机会,
我们将在第9章中对此进行研究。

2.3.1 CDS:我们从何而来?
回顾从今天的CDS中,我们将看到一个进化的旅程:从手动测量峰值迅速变迁到仪器控制、标准曲线的计算参数、报告结果在实验室和信息学的应用程序接口,如用于管理研究、样品管理、分析结果和报告的实验室信息管理系统(LIMS)。
20世纪70年代,实验室分析的样本相对较少。
方法验证相对简单,与今天相比,定量的技术是粗糙的,很少尝试运行质量控制样品或检查分析运行及其运行变化。20世纪80年代,这种情况开始改变,产生了大量的样本。90年代,ICH Q2A和Q2B下的方法验证指导方针开始实施,并联合更新了Q2R17和FDA8和EMA9的生物分析方法。此外,GXP法规对用于药物研发和质量控制分析以及生物分析的色谱数据系统都有影响。美国的GXP法规于1978年首次颁布,但几乎没有强调计算机,但随着80年代电脑使用的增加,计算机被解释为设备,必须经过验证和控制。1997年实施了
电子记录和电子签名的21CFR 11,意味着实验室开始将原始数据的定义从纸上改为电子文件,尽管速度很慢。
2.3.2 CDS的进阶
为了让你对CDS的发展有一个大致的了解,我们可以定义CDS的四个时代:
1. 石器时代;
2. 青铜时代;
3.铁器时代;
4. 科技时代。
表2.1描述了各阶段的CDS功能的总体特征在实验室中因科技进步带来的CDS迭代。你会注意到,在石器时代,我随意地将色谱数据系统扩展到基于纸的手动方法。然而,在工作生涯中了解其发生的过程是很重要的。总的来说,它展示了从纸到现在我们实验室使用的CDS的演变过程。此外,表2.1显示了使用不同技术时的大致时间线,表中的日期是根据个人经验而不是绝对值。
表2.1 CDS演变的四个时期
  
时代
  
特征
运转模式
石器时代
基于纸张的使用图表记录器的峰值测量
  
只关注峰值测量
  
手工技术
  
磁盘积分器提供了一定程度的自动化
  
不能控制仪器
  
没有标准曲线的自动化和未知的计算:手工处理
切片、称量
  
铅笔、尺子
  
磁盘积分器
青铜时代
峰值测量自动化
  
可用一些简单的校准模型,并在以后的模型中进行定量分析(如响应因子、单点校准)
  
保存在操作系统目录中的数据文件(微型计算机CDS)
  
后来积分器可以在网络上保存数据文件
单通道、多通道积分仪
  
基于微型计算机的CDS
铁器时代
峰值测量自动化
  
仪器控制自动化
  
稀释和校正因子计算
  
基于线性回归模型的校准曲线计算
  
与LIMS联机的自定义接口
  
保存在操作系统目录中的数据文件
  
基本审计跟踪功能
  
基于个人电脑的CDS
  
基于微型计算机的CDS
科技时代
峰值测量自动化
  
仪器控制自动化
  
基于线性回归模型的标准曲线计算
  
有运行验收标准的QC样品计算
  
稀释和因子校准
  
电子签名
  
可配置的接口与LIMS联接
  
保存在操作系统目录中的数据文件
  
用于存储所有CDS数据的数据库
  
符合审计跟踪功能
  
基于个人电脑的CDS
  
基于网络的带有数据存贮服务器的电脑
  
带有终端服务器的中心服务器
  
  
通过WEB浏览器访问的网络控制CDS

在演变过程中,主要的变化步骤是,首先从纸质转向电子,其次是引入符合法规要求的电子工作实践,这最终可以减少对纸质的依赖,而纸质是合规分析的整个时间轴的关键(图2.5)。

图2.5监管实验室CDS演变时间(1970-2015)。转载得到ref. 6©Future Science Group(2010)的许可。
2.4石器时代:基于纸张的峰值测量技术
在石器时代初期,色谱检测器的信号被记录在图表纸上,然后使用两种方法中的一种进行峰量化:用剪切和称量或用尺子和铅笔手工测量峰。在石器时代晚期,磁盘积分器的发展使峰面积自动测量成为可能,但这仍然需要石器时代色谱法的基本组成部分:图表记录器。气相色谱法是20世纪70年代初的主要技术,当时HPLC法还在发展中,但到90年代末,HPLC法已成为大多数药物和生物分析测量的首选色谱技术。
2.4.1切割称重
早期峰值测量和量化的工作之一就是切割和测量实际的峰值。这是一个相对简单的技术,但是,执行它需要耐心,注意力集中,一把锋利的剪刀和良好的手眼协调。在整个样品被注入仪器之后,基线被画在每个峰值的下面,然后整个峰值被从图表记录纸上切割下来并称重。这种方法依靠的是切峰精度、实验室纸张密度和湿度的一致性。但是,如果主管不相信基线的位置是正确的,就很难重新计算。
切割和称重的一个主要问题是任何分析方法的相应范围(以及尺子和铅笔):整个峰值必须记录在图表纸上。这可以通过减弱色谱仪或图表记录器上刻度的输出信号来实现,通常需要第二次,有时是第三次注射,但要在相应范围内获得线性度非常困难。这项技术曾被扔进历史的垃圾箱,但在20世纪90年代,它又复活了,颇具讽刺意味的是,用于计算机系统验证,作为独立验证用于规定工作的CDS输出是否正确的方法。
2.4.2尺子和铅笔
这是人工测峰的基线——这是一个缓慢、手工和劳动密集型的主观过程,峰基线的位置是基于色谱师的培训和科学判断。峰高测量就是从绘制基线到峰顶高度的测量,单位是毫米。
通过测量峰半高处的峰宽,再乘以峰高,得到峰面积。铅笔和尺子方法的一个优点是基线位置和峰宽测量的推理被可视化地记录在色谱图上,为其他人检查测量和计算提供了一个隐含的审计跟踪。然而,这种方法需要一支锋利的铅笔和一个透明的有机玻璃尺子,以确保为每个峰画出最好的线。色谱峰可以用尺子甚至是千分尺来测量。
2.4.3磁盘积分器
自动化峰值测量的第一次尝试导致了与图表记录器相连的磁盘积分器的生产。从本质上说,这些是机电式装置,它们把记录图表的主笔的运动与一个装置连接起来,这个装置把这个运动转换成在主图表旁边的校准轨道上的第二道轨迹。当主笔记录峰值的升降时,圆盘积分器在校准轨迹上左右移动;每十个完整的轨迹,就有一个笔的步进运动(相当于1000个面积计数)来帮助量化大的峰值。虽然这种方法消除了峰测量的单调性,但是这种方法也存在一些问题,比如需要一个稳定的基线来精确测量(因为定量的峰迹可能会随时间漂移)和良好的对称峰形。最大的好处是,峰值不会衰减,以保持在图表纸上,因为磁盘积分器可以处理峰值测量。在主图记录器的峰值上升和磁盘积分器的响应之间通常有一个滞后。然而,磁盘积分器的使用大大加快了峰值测量的速度,因此峰面积计数可以在单个注入完成后立即计算出来,而且在峰值测量开始之前不需要完成整个运行。
2.4.4石器时代CDS小结
所有石器时代的CDS方法的主要局限性是只关注峰值测量,因为没有数据系统,没有仪器控制,也没有标准曲线和未知浓度样本的自动计算。所有标准曲线和峰面积比的计算,以及最终分析物浓度的计算都是手工完成的,例如,在一张坐标纸上绘制标准曲线,然后由色谱师的眼睛从最佳拟合线读取未知物的浓度值。这个时代,往好处想,反而没有必要为计算机验证而烦恼。
2.5青铜时代:电子测峰
20世纪70年代中后期,第一个主要的在纸峰值测量计算上的自动仪器取得了进展,它们来自两个方向:
1. 允许中央数据系统的多通道数据收集和存储的微型计算机。
2. 较便宜的单通道计算积分器,最初只有很少或没有数据存储能力,随后增加了从24个色谱仪捕获数据的能力。
CDS的发展过程中,这种进化上的分岔或分裂在20世纪80年代随着基于IBM类型的个人电脑的CDS的出现而继续,我们将在本章的铁器时代一节中对此进行讨论。
2.5.1中央数据系统
基于主机和数据采集通道的集中式数据系统在20世纪70年代中期为大型实验室商业化开发。
这是典型的惠普3350系列数据系统,一台惠普1000主机连接到多路模拟数字设备进行数据收集,后来在20世纪80年代的主机是一个数字设备公司VAX。尽管相对昂贵,这些中央数据系统允许实验室存储和共享方法和数据文件。
图形化再处理是可能的,它的优点是减少了一些样品重新注入的需要。
使用编程语言,数据系统功能可以扩展到包括校准曲线的计算和未知样品中分析物浓度或数量的计算。然而,用户要对这些添加的内容负责,有时CDS供应商会为其他人提供用户开发的例程或程序库访问和使用。用户开发的程序的问题是,这些程序通常没有按照公认的生命周期开发或测试,也没有在更改控制下进行开发或测试,因为监管机构尚未充分考虑计算机验证。
随着客户机/服务器体系结构的发展,这种类型的CDS在很大程度上已经被科技时代所取代,或者已经演化为可扩展的PC网络系统。
2.5.2算法积分器
20世纪70年代末还出现了算法积分器。最初它们是单通道仪器,可以利用检测器计算出打印在厚纸上的峰面积,但绘制色谱图是不可能的。因此,积分器与图表记录器并联工作。CDS程序位于固件或只读存储器(ROM)芯片中。来自探测器的信号被送入积分器;数据采集和处理的参数由用户输入,供积分器计算。样品的注射可以是手动的,也可以是通过自动取样器自动进行的,但在任何一种情况下,当注射完成后,接触闭合信号都会告诉积分器,以便与注射器同步启动运行。
来自早期积分器的原始数据包括用于运行的图表记录器输出和由色谱师注释的积分器输出的组合。早期积分器的内存限制,意味着只能存储当前的色谱图,如果您想重新绘制或更改集成参数,必须在下一次注入之前将当前注入从内存中清除。制造(能力)的限制意味着,早期的积分器在注射过程中有发生故障的倾向,对一位色谱师来说,去掉积分器的背面并不是什么新鲜事,拆下印刷电路板,将所有芯片压入适当的位置,以确保积分器恢复正常工作。后来,更可靠的是,积分器可以提供多达四种色谱仪的数据采集,并在微型磁带上保存方法,但不保存数据。这些多通道积分器的主要缺点是单个仪器的注入不是独立的,而是与其他仪器数据的输出混合在一起,因此需要用一把剪刀将集成的结果与单个仪器的运行分开。这不是最方便的安排,所以许多实验室使用单一通道积分器的首选。
在制药业质量控制实验室的需求驱动下,后来的积分器提供了绘制色谱图的能力,从而消除了对图表记录器的需求,并允许色谱图和积分放在一起。青铜时代末期最先进的积分器也可以联网共享用户编写的程序和数据,然而,由于昂贵的固态内存或硬盘空间,数据存储是有限的。然而,一些校准模型,例如在一些受管制的实验室中使用的线性回归,需要在CDS之外进行计算,直到该功能可以作为定制程序或从CDS供应商处获得。
2.5.3青铜器时代的CDS小结
青铜时代使用的CDS系统可以进行数据采集和峰值测量,但没有仪器控制,只能通过手动设置色谱仪模块来实现。自动采样器和CDS(积分器或中央系统)之间的连接是通过样品注入后的接触闭合来触发数据系统启动注入工作的。通常标准曲线和未知物的计算必须在积分器之外进行,因为在这些积分器中没有更复杂的校准模型。然而,在20世纪80年代中期作为CDS使用的个人计算机的出现后,计算积分器分支的CDS演进实际上已经灭绝了。
2.6铁器时代:扩展到包括仪器控制
1980年代初,随着PC的到来,在一两年内PC就被引入了到了CDS,这个十年的中期,仪器供应商也已经开发了在PC上运行的CDS,它可以控制己方的色谱仪并给受监管客户提供一个集成的解决方案。个人计算机带来了实验室从企业IT中独立出来的能力,许多半自治的实验室网络在这个时候建立起来。此外,由于实验室使用的电脑没有什么IT标准,一些供应商开发的或用户购买的苹果电脑,如果有可以在运行CDS软件,也经常被使用。
2.6.1单机版系统: 扩展到仪器控制
早期运行在独立PC上的CDS系统的操作与积分仪类似,但来自一次运行的所有注入的数据文件现在都可以进行再处理,因为它们存储在获取数据的PC的硬盘上。为了降低每个通道的成本,PCs可以提供仪器控制,还可以获取两个或四个色谱仪的数据。虽然对于一些实验室经理来说,这是一个很有吸引力的选择,但是一个潜在的问题是:早上的第一件事就是键盘争抢,而且在许多实验室,控制一个以上的色谱仪并不是一个切合实际的选择。虽然硬盘上有电子数据文件,但纸仍然被认为是原始数据,产生的电子文件往往没有得到有效的备份,经常丢失甚至删除,以节省相对昂贵的磁盘空间。审计记录仍然是监管者眼中的一个闪光点。
2.6.2 PC客户端-服务器网络
计算方面的进步,如相对廉价和高性能的个人计算机的简易可用性和联网,导致了联网的客户机-服务器网络的可用性。这些和单一的PC工作站往往是今天使用的方法。由于这些发展,基于微型计算机的中央计算机CDS开始走向灭绝。
客户机服务器网络的最大优点是能够在公司网络上集中存储和共享数据。此外,系统的备份是由IT专业人员定期执行的,不受实验室工作人员的控制,而实验室工作人员倾向于执行临时和不经常的备份。
2.6.3铁器时代CDS小结
这是CDS进化的时代,现代色谱数据系统开始出现。最早的形式的数据系统可以运行在各种个人电脑硬件平台,然而,随着铁器时代的结束,很明显,个人电脑运行Windows®操作系统已经成为主导技术,这类系统贯通了企业网络和支配着企业计算标准,不光在实验室。问题是,尽管该系统工作有效,但在铁器时代末期出现的影响GXP实验室的法规变化影响了CDS系统的法规遵从性特征:电子记录和电子签名上的21 CFR 11。⑩
2.7科技时代:电子化工作和合规
CDS在科技时代的演进,对于许多独立的系统或者一个网络系统的实验室,与其说是技术平台为了用于交付应用程序,不如说是为了内置在软件中的电子化工作功能和遵守包括part11.10在内的GXP法规。网络化的系统或者只是将数据存储到一个单独的网络文件服务器上,以允许检索到最初获取数据的仪器工作站。后来,网络中只处理工作站的引入释放了获取工作站以进行更多的数据获取,从而减少了键盘争用并提高了吞吐量。
2.7.1从纸质记录转向电子记录
1997年《21 CFR 11》的最终版本发布之前,所有受监管实验室的原始数据定义基本上都是经过处理的色谱图与计算结果的纸质输出。随着第11部分的介绍,开始了从纸质原始数据到电子记录原始数据的转换,但并不是每个实验室都愿意这样做。不幸的是,这种转变仍在一些实验室发生。然而,毫无疑问,CDS的原始数据是电子记录,许多实验室浪费了大量时间试图证明事实并非如此。我们将在第27章更详细地讨论这个主题。
2.7.2part11的法规遵循特征
21CFR11规定的另一个结果是,仪器设备公司向制药行业出售的所有CDS都需要实施技术控制,以确保符合最终规则。这些附加功能包括:
●进一步开发现有的访问控制(权限检查),以允许更大的可见性,特别是授权个人访问电子签名和系统配置。
●阻止从色谱数据文件中删除审计跟踪,因为该文件无法检测到自身的删除而未能遵守part 11
●审计跟踪功能的扩展,涵盖系统中操作员活动的所有方面,包括用户可以输入自由文本或预定义的关于更改原因的注释,以符合底层GLP规则。
●保护所有电子记录(如处理方法和序列文件等上下文元数据以及原始数据文件,以防止篡改记录),并在系统检测到文件更改时自动与审计跟踪连接。
●电子签名的实现。
然而,Part11的规则是不断发展的,在大多数应用于受监管的实验室的CDS符合一个稳健的21CFR11技术功能以前,CDS供应商与他们的药企客户经历了一个不断循环的沟通过程,这至少引发了单机版程序的两个或多个版本更迭。
欧盟GMP附件11的更新版为电脑化系统引入了新的技术要求,如定期审查审计记录。最近,数据完整性的征求意见稿引出了脆弱的GXP记录的保护、控制问题,如第7章所述。
2.7.3符合电子化工作规范
由于在CDS应用中实施了Part11和附件11的技术控制,使得在受监管的实验室中即使不能消除也可以减少纸张的产生。然而,由于包括质量保证部门在内的大多数行业都是非常保守的,因此实现这种转换的速度可能非常慢,但是从这种转换中可以获得大量的业务利益,这将在第9章中讨论。
2.7.4科技时代的CDS小结
Part11和附件11的技术控制的发展,对CDS供应商和必须实施合规工作的色谱师来说,都是有益的学习经验。由于供应商和实验室都有许多不同的方法去实现主要是由GMP而不是GLP驱动的问题,又由于所需的技术控制的开发是一个迭代的过程,造成了有相当多的误解和误读,然而,对于如何解释当前的规定,现在已经有了很好的共识。
2.8使用CDS时要三思
在过去的45年和CDS的四个时代里,我们已经看到了从完全手工操作到半自动或有时是电子化操作的转变,原始数据的定义也从纸上变成了电子媒介。这是一段有趣的旅程,有时相对简单,有时痛苦;然而,当前的CDS系统比手动工作要好得多。
色谱数据系统在自动定量分析方面是非常有用的,并且在所有使用色谱分离的受管制的实验室中都很容易被视为事实上的要求。
然而,
●事情真像看上去那么好吗?
●我们对日常使用的CDS功能了解多少?
●仅仅因为CDS上说这些是结果,我们就信任了?
●我们真的了解CDS的功能及其产生的结果吗?
要必须了解从任何CDS系统生成的数据,并了解每种系统的局限性。人们隐隐认为CDS生成的数据是可信的,特别是如果它们是用表示为六位或六位以上小数的数字来备份的——这与事实相去甚远!
永远不要相信CDS可以将分析物从部分未辨识的峰中分离出来。
CDS的广泛重新整合绝不能代替糟糕的色谱分离。
基线和峰值测量算法使用与手动量化技术的原理相同。
唯一不同的是,这些CDS是自动的,你相信他们的工作结果!
2.9 CDS:君在何处 ?
CDS的未来发展方向是什么?在我看来,只有一种方法是完全电子化的,那就是将色谱师使用的CDS应用程序和系统与LIMS集成在一起,将实验室的纸质笔记本替换为应用程序中的电子日志。然而,目前的CDS确实不适合完全的电子化工作,这将迎来CDS的第五个时代:电子化时代。
McDowallBurgess   12-15   发表了四篇论文,对未来在受监管的实验室工作的理想CDS提出了若干建议。主要的建议如图2.6所示,并将在本章的后续章节中进行讨论。建议分为三个主要方面,如图所示:



2.6用于受管制实验室的理想CDS的新推荐功能。

●系统架构:如何构建CDS;
●电子化工作附加功能;
●进一步增强法规遵从性。
2.9.1网络化CDS架构
对于收管束的分析,独立的工作站是不适用的,也不应该使用【13】。对于受管制的环境,惟一可接受的解决方案是网络CDS体系结构解决方案。其基本原理是,独立系统在关键时刻会在用户之间产生争用,而造成在运行过程中所做的更改可能是由于当时用户不在现场。然而,主要的问题是,将数据存储在目录中的独立CDS很容易被操纵,正如在许多警告信中看到的那样,这些内容在第7章中有更详细的讨论。还有一个问题是单机版工作站硬盘驱动器的单点故障以及潜在的损失管制数据。

从法规遵从性和系统的实际使用角度来看,网络CDS解决方案是受监管实验室应该考虑的唯一选择。即使只用一种色谱仪,这种说法也适用。在网络系统中,数据可以在一台仪器上获取,但在办公室的不同工作站上处理,因为数据可以通过中央服务器获得。此外,一个联网的CDS有一个或多个数据服务器位于实验室,以缓冲数据,增加弹性和避免数据丢失。对于弹性、结果处理和审查独立性,网络架构比单个工作站更可取。

即使是在一个受管制的环境中工作的小实验室,CDS也必须联网。应该将数据直接获取到安全的网络服务器,该服务器由IT部门定期备份。使用当前可用的技术,可以使用虚拟网络服务器(而不是物理服务器)在网络上存储CDS数据,甚至可以存储单个仪器的数据。
在运行虚拟服务器的物理硬件平台上需要有足够的冗余和弹性,以减少数据丢失。
今天,这些都在CDS上实现了,在实验室中集成了一个数据服务器,以便在网络不可用的情况下缓冲数据,且这种方式将来也会继续下去。

2.9.2通过数据库进行数据管理
为了确保在任何色谱分析过程中产生的所有数据的完整性,所有数据必须安全地存储,以防止删除,并跟踪授权人员对数据所做的所有更改。因此,在受监管的实验室中操作CDS的第二个体系结构要求是需要通过数据库管理所有数据。存储在操作系统目录中的数据文件不适合在受管制的环境中使用【13】。
许多关于不遵守和通过操作系统删除不需要的文件来篡改的警告信表明了这一原因。事实上,检验员演示的一种方法是要求色谱仪创建一个文件,然后要求用户试图通过操作系统删除该文件。
在系统内加入数据库的主要原因是:
●管理所有色谱数据和相关的上下文元数据。
●色谱数据的安全加密存储。【13
●安全、加密的审计跟踪,独立于数据文件。
●能够有效地监测、分析和管理色谱数据。【14

此外,保护平面文件(可视文件,文件夹下的具体文件;译者注)(例如限制对操作系统、目录、系统时钟和回收站的访问)需要大量的缓解措施,因此考虑到对数据的充分控制,数据库是一个更简单的解决方案。
然而,市场上的一些CDS系统使用操作系统目录结构来存储数据,因此,如果您坚持使用平面文件结构,则需要管理以下问题:
●必须嵌入记录之间的关系,所以如果文件是分开的,可以在记录之间建立链接。
●文件写入存储介质时,必须立即防止未经授权的人员修改、复制或删除。
●系统生成的临时(草稿)文件必须与用户、审计人员和检查人员感兴趣的数据/元数据隔离。这些草稿文件是中间产品,系统使用它们来创建用户结果/元数据。当与用户文件存储在同一文件夹时,临时文件需要读//删除操作权限,这将打开用户文件进行未经批准的更改和删除。这是当今市场上许多独立系统的主要设计缺陷。
●审计跟踪项通常嵌入到单个的CDS数据文件中,如果一个文件被删除,相应的审计跟踪也会被删除。
●限制对操作系统、目录和数据文件的访问(通过CDS应用程序除外)、系统时钟和回收站。
因此,集成到CDS应用程序中的数据库是一种更好的方式,因为它提供了更好的信心,即数据不会那么容易被操纵,或者如果数据被操纵,则更有可能被审计跟踪监视。

2.9.3 独立的IT支持
独立的IT支持对于将系统的管理从软件的正常色谱分析功能中分离出来至关重要。这是为了确保分析人员不能更改项目,例如打开或关闭审计跟踪或修改系统的日期和时间。
因此,IT部门需要尽可能地履行以下职能:

●设置和管理软件的应用设置。IT部门应该建立配置软件设置,这些设置已经由实验室定义和记录,并在正式的变更控制过程中进行维护。这确保了实验室工作人员不能直接更改软件的配置。
●用户帐号管理:用户类型和相关用户权限的定义将由实验室人员履行,但设置和维护由IT落实。
●时间和日期设置:数据系统联网的好处是可以将日期和时间戳设置在实验室控制之外。这是另一个可能影响结果的篡改源。IT人员应该是唯一能够访问与可信时间源(如网络时间协议(NTP)服务器)或政府机构(如美国海军天文台或格林威治标准时间(UTCGMT))同步的网络时钟的人。
●数据备份和恢复:如果把数据备份交给实验室,就有可能出现工作不进行或没有正确完成的情况。如FDACambrex Profarmaco(http://www.fda.gov/ICECI/Enforce ... Letters/default.htm)上发现的,在Ohm实验室发现的备份未履行,或者工作人员可能丢失数据。对于IT部门来说,关键任务之一是数据的备份和恢复,这个过程可以而且应该由IT部门自动执行,而不依赖于最初的分析实验室。
对网络版CDSIT支持将在第2530-32章中讨论。

2.9.4仪器和系统的接口
由于业务上的原因,CDS需要与一些分析仪器以及其他信息学应用程序交互,以便将系统集成到实验室信息学环境中【13】。
基本上,接口的整个目的就是尽可能地消除手工数据输入或尽可能降低这种工作量。取而代之的是,从最初获取数据的地方无缝地进行数据传输,例如,电子地接受样本标识,电子地将CDS结果与之匹配,并将样本和结果转发给LIMS等系统进行批量评估。这将在第3章中进行更详细的讨论。

2.9.5开放数据文件格式
20世纪90年代,曾尝试对CDS进行数据文件标准化,并对CDS文件格式采用了网络通用数据格式(NetCDF)文件格式。这种方法是不够的,因为它只覆盖了数据文件本身,而不包括它周围的元数据,如序列、仪表控制、数据获取和处理文件,这些文件把数据文件关联起来。
由于监管机构要求更长的保留期限,例如,在营销授权生效期间,必须转换成允许长期访问数据的文件格式。第34章讨论了当前为数据文件和关联元数据开发开放数据标准的工作。

2.9.6方法开发功能
一份关于方法开发、验证和操作的生命周期方法的USP新提议文件主张定义一个分析目标概要(ATP)
ATP然后被分解成整个分析过程,包括采样计划。关注过程的色谱部分,程序开发的关键是理解分析过程中的关键变量如何影响分离的质量和通过定义分析控制策略实现的方法的稳健性。因此,CDS需要自动化分离实验的设计、实施和评估。现有的一些CDS已经与实验设计软件集成,并且有控制色谱的能力,因此单个实验的结果可以反馈到设计软件中进行评估。尽管CDS有能力执行其中一些功能,但USP提出的新方法需要整合到CDS软件中。这是至关重要的,因为定义分析控制策略很重要,因为它在整个过程的操作生命周期中都被使用。
可以在分析控制策略中进行更改以重新验证方法,因此它们必须在CDS中可用。CDS系统应该具备为包含开发方法验证报告在内的工作生成摘要的能力。
2.9.7分析程序验证
将分析过程的方法开发工作与过程性能确认(PPQ)联系起来,这是用于方法验证的USP新术语【20】,是我们新CDS的下一个逻辑步骤。PPQ本质上就是我们现在所说的方法验证。PPQ实验与ATP一致,在分析控制策略内,可以由用户定义,也可以由系统对各参数的验收标准进行执行。
工作完成后,计算结果可以由CDS根据验收标准进行积分,并自动生成安全的结果表,以便包含在过程性能验证(方法验证)报告中。这通常是在数据系统之外准备的。一个新的USP通用章节,暂定编号<1220>,将在2016年第四季度推出,涵盖分析程序的生命周期方法(2.7)

2.9.8趋势分析数据
USP关于常规使用过程中方法控制的新提议文件采用了以下文件化的策略:ICH Q1021】、EU GMP1.10(vii)22】章和EU GMP6章第6.7(iv)6.96.166.326.3523】条,用于QC数据的趋势分析。因此,作为最低要求,CDS需要有功能趋势数据,如个别的可量化值和可报告的结果,以及关键的由用户定义为保底值的SST参数【14】。通常这些限制将基于每个分析过程的验证参数。例如,这些数据可以表示为带有行动限和警戒限的Shewhart图,目的是在分析过程产生不合格结果之前识别趋势。CDS应该允许用户查看方法中使用的工具或列,以查看其中任何一个是否存在问题。发现的任何问题可能需要从CDS到另一个信息学程序包的接口,用于偏差管理、风险评估和CAPA(纠正和预防行动计划)
此外,产品质量回顾需要数据趋势【22】,其中指定产品的所有批次都可以在CDS中进行回顾,并输出可靠表单,用于产品质量的总体报告。



2.7支持分析过程生命周期方法的CDS特性概述。

2.9.9电子化工作的附加功能
目前,电子化工作流程在当前的CDS应用中缺乏支持。这么说吧,我们的意思是程序包没有分配给分析师团队来执行工作,当分析完成时,也没有告知同事/主管审查数据【14】。分配工作并在数据集准备就绪时通知用户的这类事件通常发生在数据系统之外。也就是说,当您以分析师或主管的身份登录到CDS时,需要收到由一个团队要执行的工作通知。该功能还需要与其他信息学应用程序(LIMSELN)集成才能实现。
根据GMP要求,在进行分析时需要填写完仪器和色谱柱使用日志。通常这是手动执行的,即使主CDS工作流是电子的。而对于仪器的使用,这些信息通常包含在CDS中。所需要的是一个功能,列出每个仪器的时序使用情况,如仪器标识、日期、执行的分析、分析师姓名(不是标识)、注射次数等。另外,CDS需要有功能来记录以下仪器数据:
●每一个仪器世的受控使用(如流动相输送泵、点灯时间、注射情况等),而不是仅仅从探测器获取数据。
●性能监控,取决于各仪表的配置,如流动相背压及灯能量随时间的变化。
CDS应该使用这两组数据来帮助管理预防性维护。这些数据可用于建立和管理基于仪器使用和性能模式的维护模式。
这将是基于风险的维护,根据实际数据而不是估计数据或简单的年度频率进行调度。
CDS中还需要一个实验室调查模块。
来自仪器、列使用情况和性能数据的数据可以输入到OOS/OOE/OOT的调查中,供主管和进行初步调查的分析人员使用。必要时,可通过CDS对色谱仪进行诊断检测。总体目标是了解仪器对OOS结果的潜在贡献。这些功能应该可在CDS中配置,以便在任何调查中都能得到一定程度的关注。在可能的情况下,可以在调查期间审查分析运行期间的具体仪器事件。此外,如果存在仪器故障/故障或确认失败,CDS应支持影响评估过程,评估仪器故障对分析结果的潜在影响并形成文件。
如果有足够的IT安全性,可以将CDS连接到某些CDS供应商,以提供远程诊断和服务支持。这一功能需要进行控制,只有当受监管的实验室请求帮助时,才允许服务提供者访问,从而确保整个系统仍然可以被视为在符合21 CFR 11的闭环中【10】。当供应商的用户登录时,应该对他们进行唯一标识,这样他们执行的任何操作都可以跟踪到特定的个人。
这就需要有一个跨设备和内部的搜索功能,以及访问运行中生成的数据的能力,特别是如果这与新CDS的趋势功能相结合。此外,该特性可以识别潜在的问题仪器,或者在现有仪器过载时切换为新仪器。进一步的步骤是将日志扩展到包括供应商、服务代理或实验室工作人员的维护,使所有信息都可以在一个单独的位置进行电子查看和搜索。
许多实验室都手动维护列日志,尽管技术进步可能会使这种行为变得多余。CDS供应商也销售色谱柱,他们的软件可以读取RFID(无线射频识别,译者注)标签来识别柱号、包装、规格尺寸等。这个功能需要扩展到来自任何制造商的任何柱数据,以便实验室可以使用最合适的色谱柱进行分析。
在这里,CDS可以使用与仪器使用日志类似的功能提供色谱柱日志信息。请注意,仪表使用/维护和色谱柱日志需要证明它们已经被第二个人检查过。这个功能还需要一个提醒功能,以防止评审员的记忆错误。
2.9.10实验室调查模块
最后,对于超标(OOS)结果的实验室调查的第一阶段,应该有用户可定义的函数,这些函数应该与上面2.9.82.9.9节中描述的分析数据和SSTs的趋势函数相关联。该功能的一部分将由用户设定,如:对于每个分析程序,单个注射结果的接受标准以及FDA对该主题的指导中所描述的样品的可报告值。【24
第一阶段的调查可以设定为一系列的问题,由分析人员和他们的主管在审查分析数据时共同完成。
例如:所使用的流动相和标准、样本权重、测试方法、集成、SST、手工录入运行数据等。如果存在可分配的原因,主管应审查并批准调查。如果没有,调查将转移到一个公司系统进行进一步的工作。

2.9.11配置设置文件化
CDS是一种商用的可配置产品,属于GAMP软件第4类,在受监管的实验室中使用时,必须对系统进行验证。需要记录的一个方面是应用程序的配置。这包括两部分;首先是软件,其次是整个仪器的配置。通常,需要配置的软件设置以满足实验室或组织的业务和监管需求:用户类型的定义和相应的访问权限、密码长度和复杂性、电子签名的使用、电子记录保护。目前,很少有(如果有的话)CDS允许用户记录这些设置,而不需要使用基于纸张的流程。由于数据被包含在系统中,所以使用一个自动执行此操作的函数不是很有意义吗?合并一个函数功能可以允许系统随时记录其变化【15】。
类似地,实验室数据服务器和附在CDS上的色谱仪的配置也应该通过软件记录下来,而不是作为纸质记录保存在系统外。在检查或审计的情况下,选择打印硬拷贝或安全的PDF将是有用的。

2.9.12仪器自动检定
如上所述,操作确认方案的执行传统上是手动执行的,伴随的问题是所有适当部分的不完全签署和日期确定。此外,在发现错误之前,由实验室工作人员进行的文件审查可能需要时间,工程师可能不在现场。我们的设想是:在CDS确认时,提供每种仪器的操作确认方案以及预先定义的验收标准;并且,每一个方案在执行前都要经过电子签名的预先批准【15】。
服务工程师或第三方代理将对数据系统进行有限的访问,以执行操作确认(OQ),以电子方式收集结果,在必要时手动输入数据,并记录和解决任何差异。CDS必须识别通过其登录凭证执行工作的服务工程师。除非OQ得到实验室工作人员的审查和批准,否则CDS将阻碍仪器用于受管制的工作,因此需要有一个驱动程序来确保及时审查和批准数据和结果以及验收标准。
根据用户定义的期限,下一个操作确认的时间将由CDS设置,并在到期前将提醒发送给仪器所有者或负责仪器确认的人。如果需要,可以在系统中指定用户定义的宽限期,之后如果没有执行OQ,仪器将无法使用。
自动化仪器确认程序可以由供应商定义,但科学可靠性由用户认证。因此,所采用的程序和确认标准必须具有良好的科学性和可追溯性,以符合国家或国际标准。
目前,在第二个方面,一些供应商的实践并不满足这些要求。因此,如果供应商提供自动化工具,但允许用户配置使用的参考材料,例如波长精度、响应线性和分辨率,这将是理想的。
但是,验收标准的任何更改都必须是科学合理的,并且必须通过审计跟踪条目进行验证。
2.9.13保护元数据以确保数据完整性
对任何CDS生成的数据文件进行校验,以检测和防止篡改。然而,对数据伪造频繁引发警告信的现象表明,伪造尝试的主要目的是人为地改变因子、纯度、样本权重和积分参数等。
因此,数据完整性和相关的审计跟踪条目必须涵盖在色谱分析过程中对关联元数据所做的任何更改。这是至关重要的,因为如果没有测量的定义,如单位、成分、分析人员、仪器、色谱柱、批号、分析方法等,7.5是没有用的。这些关联元数据对于长期保留和归档也很重要。
在受规管实验室的新一代CDS中,必须确保只有获得授权的使用者才可更改序列、仪器控制、数据收集及处理档案。这对于在第29章中详细讨论的积分参数尤其重要。数据完整性生命周期的总体需求如图2.8所示,将在第7章详细讨论。



2.8全电子化实验室中CDS的数据完整性控制策略(改编自M. Cahilly)
2.9.14改进的审核跟踪复核
尽管在受监管的实验室中使用的所有CDS应用程序都有审计跟踪,但它们不足以有效地满足当今的监管要求。关键的要求是审计跟踪条目由第二个人(复核人,下同,译者注)复核【26-28】。
根据附件1111】,需要跟踪已修改或删除的数据项。这既适用于色谱数据文件,如人工干预峰的积分,也适用于监测所使用的相关元数据的变化,如序列文件和仪器、获取和处理方法等。
审计记录的设计也需要更加智能——作为色谱版的《夺宝奇兵》(Indiana Jones),从数百条审计记录中搜检并不是审查员生活的唯一任务。CDS供应商需要定义一个审计跟踪仪表板,它覆盖运行中的所有数据和元数据,并将其作为红绿灯显示。红绿灯的工作原理如下:绿色表示没有对数据进行修改或删除的地方,黄色表示修改过的地方,红色表示数据删除的地方(如果系统中的访问权限允许的话)。这将允许第二个人例外地审查那些黄色和/或红色的条目。另一种方法是一个函数,它可以自动识别修改和删除,然后在第二个人审查之前通知主管或管理员【15】。
新功能还需要记录审核跟踪已经由另一个人审核过,不需要采取任何行动(所有绿色条目)或修改已经被审核过,并且它们是可接受的,并且符合实验室受监管要求的内容。此外,在每次审计跟踪上设置审查频率(如果您愿意,也可以选择策略)的能力将是一个很好的特性,因为当达到审查间隔时,该函数可以生成一个提醒。
对于未来的CDS,我们还需要一个通过审计跟踪项跟踪数据导出到其他系统的函数。许多独立的系统允许一个人多次运行一个测试,然后选择他们最喜欢的运行结果并转发到LIMS。这些系统不跟踪转发的运行,所以没有办法快速识别未包含在某些测试记录中的原始数据(或者至少在某个地方被证明是正确的)。在进样命名约定上达成一致——链接到CDS功能,以及一个简单的安全进样序列日志,这将会有所帮助。尽管这看起来有些苛刻,但它可能会使“不完整数据”或应用了错误命名规则的实例在第二人复查时被发现【15】。
一旦所有这些审计跟踪功能都得到验证,实验室就可以确保许多第二人复核得更加高效和快速。第二人复核将在第24章中讨论。
2.9.15无人值守分析的符合性控制
当前网络CDS的一个问题是,如果启动了运行,而用户回家,授权用户如何对运行进行任何更改?一些CDS(如果不是全部的话)的假设是,在运行开始时登录的用户与进行任何后续更改的用户是相同的,但事实可能并非如此。需要有一个链接到审计跟踪的函数,如果授权用户需要在初始用户不可用时访问运行,那么他们可以登录并做出与新用户身份(而不是原始用户)相关的更改【15】。
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药师
发表于 2020-2-10 22:41:09 | 显示全部楼层
@王兴来 这个系列,盯紧了!

另外,楼主,你整这么长干啥,一次短一点。多分几篇

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王兴来  收到  详情 回复 发表于 7 天前
vabs(李)  短点的在我的日志里面。  发表于 2020-2-10 23:41
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药徒
发表于 7 天前 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2020-2-10 22:41
@王兴来 这个系列,盯紧了!

另外,楼主,你整这么长干啥,一次短一点。多分几篇

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发表于 7 天前 | 显示全部楼层
厉害,思维瞬间飞到色谱的双螺旋思维去了。

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vabs(李)  我是回到了大学玩石器时代 的游戏了  详情 回复 发表于 3 天前
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发表于 7 天前 | 显示全部楼层
谢谢分享,学习中。
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发表于 5 天前 | 显示全部楼层
感谢分享,学习了
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药徒
发表于 5 天前 | 显示全部楼层
楼主,加个微信,约一下
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药生
 楼主| 发表于 3 天前 | 显示全部楼层
cheelsea 发表于 2020-2-11 16:56
厉害,思维瞬间飞到色谱的双螺旋思维去了。

我是回到了大学玩石器时代 的游戏了
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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层

好东东,学习借鉴
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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层

好东东,学习借鉴

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vabs(李)  虽然您积分不多,但也要尊重版规,下不为例,不要重复刷帖!  详情 回复 发表于 3 天前
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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层

好东东,学习借鉴
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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层

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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层

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药徒
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药徒
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药生
 楼主| 发表于 3 天前 | 显示全部楼层
wmxwh 发表于 2020-2-15 19:37
好东东,学习借鉴

虽然您积分不多,但也要尊重版规,下不为例,不要重复刷帖!
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