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色谱数据系统的验证: 第三章

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药生
发表于 5 天前 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 vabs(李) 于 2020-2-17 09:23 编辑

烧脑不易,若有用,请点底部 蓝底白心,谢谢。
前言 第一章如何使用这本书      地址: https://www.ouryao.com/thread-523706-1-1.html
第二章 CDS的过去、现在和未来  地址: https://www.ouryao.com/thread-524134-1-1.html

第三章
实验室信息学和CDS的作用
在受监管的实验室中实施CDS的目的是自动化业务流程,消除纸制记录,代之以电子记录。然而,如果我们只考虑CDS而不将其与任何其他应用程序对接,CDS将如何操作?它将仅使用手工数据输入和用纸张输出,如果以这种方式实现,这是一种潜在的工作浪费。CDS只是整个实验室信息学拼图中的一块,系统需要与其他信息学应用程序进行交互和集成,从而为实验室获得最大的业务效益和效率。由于目前的监管重点是数据完整性,更多的数据采集、积分和计算可以由一个带有数据库的CDS应用程序自动完成,这比使用一个混合系统(与电子记录链接的签名纸打印输出)更好。理想情况下,CDS应用程序应该是联网的,而不是将数据存储在操作系统的目录中,以便操作数据。
本章将只讨论软件应用程序的交互,而不详细讨论要自动化的底层业务流程。有关优化和精简过程自动化色谱数据系统的更多信息,读者应该阅读第9章。

3.1实验室信息学应用
有大量的应用程序可以在GXP规范的分析实验室中实现,这些应用程序可以分为以下几大类:
●仪器数据系统,如CDS
●电子实验室笔记本(ELN)
●科学数据管理系统(SDMS)
●实验室信息管理系统(LIMS)
●数据分析应用,如统计过程控制(SPC)
下面将更详细地讨论每个信息学类别。在此之后,我们将研究这些不同类别的应用程序如何相互作用以提高分析实验室的效率和有效性。

3.1.1仪器数据系统
仪器数据系统是由仪器供应商提供的用于控制仪器、获取数据、存储数据、积分数据和报告分析结果的应用程序。几乎所有的主要仪器都将有一个数据系统来控制和管理分析数据,例如:紫外-可见分光光度计,红外,近红外,质谱和核磁共振光谱仪。显然,在一本致力于CDS验证的书中,色谱数据系统就是这样一个仪器数据系统。
由于在大多数受监管的GXP实验室中,色谱分析是一项重要的分析技术,如果一个供应商的CDS可以控制来自其他制造商的色谱仪,那么对于一个拥有来自不同供应商的色谱仪的实验室来说,这将是一个优势。在许多实验室中,色谱法不是唯一使用的分析技术,因此需要一种机制来整理来自不同分析仪器数据系统的结果。

3.1.2电子实验记录本(ELN)
电子实验笔记(ELN)是由协作式电子笔记系统协会(CENSA)定义的一种系统,以满足所有法律、法规、技术和科学要求的方式创建、存储、检索和共享完整的电子记录。ELN旨在取代传统的纸质实验室笔记本,但由于它是电子的,许多分析科学家可以访问和搜索其中的数据,而不仅仅是纸质版本的所有者。可以在ELN软件中配置工作流,以便在实验室中执行特定的任务,同时定义用户权限和工作的每个阶段的相关访问权限。此外,ELN可以将经过验证的电子表格集成到兼容的环境中,以便更有效地使用它们,并保护记录不被删除和未经授权的更改。
然而,在由CDS自动进行的色谱分析中,ELN在哪里呢?答案是,即使使用全电子色谱分析和报告程序,仍然有一些辅助任务可以使用纸制程序来完成。这些过程是:
●仪器使用和维护日志;
●色谱柱使用日志;
●样品和参考标准的质量;
●高效液相色谱流动相及缓冲液的制备;
●参考标准溶液的制备;
●样品准备说明。
如果CDS没有执行这些功能,那么它们应该使用ELNLIMS进行自动化,而不是继续使用基于纸张的记录和日志。

3.1.3科学数据管理系统(SDMS)
一个科学的数据管理系统可以通过两种方式之一来存储所有类型的科学数据。第一种方法是使用代理以预定的时间间隔捕获网络上特定目录中的特定文件类型,并将数据文件传输到SDMS数据库中的预定义位置。然后可以将数据复制回生成它们的原始数据系统进行处理和报告,或者先进行处理和报告,然后将文件传输到SDMS。第二种是使用打印捕获技术处理数据。这些系统最初是根据21 CFR 11 1的要求开发的,以保护不兼容或基于文件的仪表数据系统产生的记录。
然而,功能的进一步细化使用户能够使用用户定义的过滤器在数据集之间进行搜索,能够对分析数据进行注释,如果原始数据文件仍然存储在仪器数据系统中,则能够超链接到原始数据文件。
SDMS可用于捕获和可视化来自多个CDS应用程序的数据;在这些应用程序中,由于与每个CDS数据文件关联的元数据在来自不同供应商的系统之间不兼容,数据系统之间无法实现互操作性;而SDMS则解决了这一问题。
3.1.4实验室信息管理系统(LIMS)
LIMS是一种实验室信息学应用程序,它使实验室过程自动化,涉及以下活动:
●样品管理。实验室样品的计划、接收、储存和处置,以及相关信息,如提交人、研究、批次、批号、样品类型、稳定性和储存信息等。
●仪器管理:实验室中使用的分析仪器的规程、检定或校准状态,如有需要,将分析程序分配给特定的仪器。
●样品分析规划。将要分析的样本分配给一组分析师或一名分析师。
●标准和试剂管理:分析参考标准品、缓冲液或试剂的准备需要文件化或受控以符合GXP规定,LIMS可以帮助这一过程,特别是当系统与分析天平和pH计相连接时。
●仪器接口。数据应该以电子方式传送到LIMS,而不是手动输入。接口可以有两种主要形式。第一种是直接从仪器上获取数据,通常是分析天平或pH计,它们的数据采集率很低。第二个是与仪表数据系统接驳,该系统将负责仪表控制、数据采集和分析,仅将结果传输到LIMS
●分析管理。整理和报告来自仪器和其他实验室观察的结果,然后进行分析后的计算(例如,符合规则的单个结果报告)
●标准管理。如果使用标准来比较结果,则需要管理规范本身并保持最新。这些规范可以保存在LIMS或外部应用程序(如企业管理系统(ERP))中。
●将分析结果转移到外部应用。一旦分析完成,结果通常会转移到外部应用程序中,或与规范进行比较(如上文所述的ERP),或进行进一步分析,如药代动力学、统计或趋势分析。将结果从LIMS传输到外部应用程序应该采用电子方式。
●实验室管理任务:分析参考标准品的库存管理、实际样品周转和报告时间与目标的对比计算、每次分析的成本、计费等。
3.1.5应用之间的功能交叠
请注意,不同类型的实验室信息学应用之间存在趋同,因为上面的列表中的一些功能可以由ELN或仪器数据系统来执行。选择使用哪种信息学应用程序取决于单个实验室的目标、每个系统的实现方式、功能的实现和使用的便利性以及所涉及的成本(包括计算机化系统验证)
3.1.6数据分析应用
分析后可通过其他信息学应用进一步分析分析结果,如:
●药物动力学分析非临床和临床研究的生物分析结果,以了解药物的分布,确定口服与静脉给药或两种或两种以上药物制剂的生物等效性。
●统计过程控制分析,以确定结果随时间的变化趋势,并在特定分析程序的结果超出规范之前发现相关问题。

这些数据分析应用程序可以位于分析实验室,也可以位于其他部门或外部组织。

3.2被一堆纸包围着的信息化孤岛
3.2.1现状
LIMSCDSELN的词汇给人一种实验室设备齐全、效率极高的印象。现实是什么?最多是接近有效管控,但只在少数实验室中,而在大多数实验室情况下,则望洋兴叹。
一个实验室可能会购买大量的实验室信息学应用程序,但真正的问题是它们能否有效地实施每一个应用程序,并使其有效地工作,从而为用户节省时间。
许多系统被落实为独立的应用程序,并通过打印来自一个应用程序的结果并手动将结果输入到另一个应用程序来连接。因此,要客观回答这个问题:实验室的制度执行得不是很好。起这个标题也是为了在你的脑海中唤起一幅有趣的画面,让你思考。所有实验室信息系统的实施都应考虑到与其他应用程序的接口,以避免需要重新输入数据。问题是,许多应用程序在实施时实际上会增加而不是减少用户的工作。在很多情况下,如果你想在实施实验室信息学应用程序时变得富有,那你还不如直接购买造纸厂的股票。
3.2.2实验室信息学应用的接口
让我来问一些关于你们实验室的尴尬问题:
●是否有任何分析仪器和系统与其他实验室应用程序相连接(除了与其操作所需的各自数据系统相连接的仪器以外)?
●是否所有的计算都是由仪器数据系统、其他实验室信息应用或电子表格完成的?
●实验室信息学应用是否相互衔接,以避免数据的手工传递和输入,并对数据进行转录错误检查?
如果这些问题的部分或全部答案是否定的,那么你的实验室就像一座自动化的孤岛,静静地漂浮在纸上。应用程序之间的接口是纸。这是低效的,容易出错和缓慢的。这也是数据完整性的噩梦。
问题是我们很少考虑将这些应用程序连接起来,因为这个主题通常超出了许多实验室信息学项目的范围。缺少接口的应用程序加剧了实验室效率低下的问题,因为任何计算机系统的所有手工输入都需要由第二个人手动检查,以减少错误。将仪器连接到一个应用程序或将两个应用程序连接在一起是提高实验室效率的一个关键因素,同时也消除了实验室中一个真正没有附加价值的工作——转录错误检查。纸的接口很容易实现,但从长远来看并不便宜,因为它需要持续的人工输入和检查条目,而且这是容易出错的,因为没有自动的数据提取程序。
3.2.3为什么接驳实验室信息学应用?
让我们从“为什么接驳”开始更多细节探讨。在这里,我们将研究实验室的主要区域,以及它的分析仪器对ELNLIMS的相互作用。让你感到难为情的最好方法是更积极地看待CDS。对用户的交互优势是什么?在一个系统中,你可以建立,控制仪器和获得色谱数据。通过电子方式工作,分析师可以查看屏幕上的色谱仪,并在适当的地方重新整合并计算最终结果。
大多数联网的CDS应用程序都有能力合并自定义计算,这意味着分析师不必打印数据将它们输入到a(验证的)电子表格中,以计算最终报告的结果。当分析师完成后,他们会要求上司检查他们的工作。一名主管可以审查研究结果,包括保留时间、峰值形状和分辨率、标准和质量控制样本,以证明该方法已得到控制。此外,他们还审查自动和手动积分(如果允许),并确定测试人员做出的决定是否合适,如果需要,更改任何东西。如果遵循程序,并确认系统内数据和记录的完整性;所有这些工作都将进行审计,以便任何质量保证检查可以很容易地辨别。在这个讨论中,没有提到转录错误检查,因为验证了的电子传输是不需要转录错误检查的。

3.2.4具体界面
现在,让我们来看看我们是如何将实验室应用程序结合在一起的。类似于CDS的讨论,电子传输数据或结果之间的效率应该是快速的,涉及到最大精确度,并精确无误。
理想情况下,按按钮,数据文件进入所需的系统。同样的好处在于消除转录错误检查之前就可以看到。但在这里,CDS的论证可以分解:许多系统在实验室中并没有与其他应用程序相互接驳,尤其是LIMS。在这个实例结果中,CDSLIMS,你猜到了,纸和手动输入。

所以,如果你的实验室打算投资新的信息学应用,你最好确保它们不仅与产生数据的仪器相连,而且与实验室内外的其他应用相连。但是,仪器和应用的一体化也引起了一些问题。首先,哪些是主应用程序,哪些是从应用程序?

想象一下下面的情况。您已经将所有的样本记录到LIMS中,将信息下载到CDS中,并开始了分析运行,然后有人带着样本走进实验室,要求进行快速分析。您可以立即准备并将样品添加到CDS序列中。
然而,将一个额外的样本放入序列对其他实验室应用程序有什么影响?这个样品进入实验室后,LIMS中没有记录,如果结果转到没有注册样品的LIMS会怎么样?您需要查明在这种情况下,在设计的原型阶段而不是在实际情况下运行示例时会发生什么。一些LIMS可以回顾性地输入样本信息,而另一些则不能。可能需要将实验室过程正式化,这样您必须总是首先将样本信息输入LIMS,然后将其下载到CDS中,不允许使用其他工作方式。这有时可能是灵活工作和电子过程的限制之间的折衷,但后者将加强信息学应用的层次结构。它反映了纸张过程的无限灵活性和偶尔的不遵从性,以及已定义的电子过程的可约束性。
3.2.5CDSLIMS接口概述
让我们看看图3.1,为了说明我在上述讨论中提出的观点,上面的流程描述了当前的基于纸张的流程,下面的流程描述了实验室的优化电子流程。第二流程中没有新的仪器或应用程序,这两种流程之间的唯一区别是流程被重新设计并优化为电子工作。
以手动流程为例,从顶部开始,当前流程从用于获取和处理示例数据的CDS开始。
●分析员必须手动输入有关样品的信息进行分析,这通常来自LIMS输出的纸张或纸张记录。样品分析后,从仪器上打印出一份报告。然而,这是由于经验证的计算尚未在LIMSCDS中实现,打印输出通常为峰值和相关区域。这是第一个错误。它开始或可能延续了实验室对纸张的依赖。这也是对公司资金的可怕浪费,因为用户仅仅把CDS视为是一个电子标尺,而不是一个功能齐全的数据系统。




3.1:基于纸质和优化的电子实验室流程的比较。

●审查CDS的纸张输出,然后分析人员确定要手动将适当的数据输入电子表格以计算可报告结果。这些条目将需要由第二个人检查是否存在转录错误。 为什么要使用电子表格?该软件广泛可用,易于使用,并且可能比在色谱数据系统或LIMS中实施计算更好。

●打印出电子表格计算,并将可报告结果键入LIMS,由第二个人再次检查,最后报告在LIMS中使之可用。 是的,这些都在纸上实现。 这是第二个错误。仪器数据系统和LIMS之间没有接口,该连接是手动的,并且在纸上进行驳接。现在,在此讨论中,我没有提及打印输出和实验室手册或它们的等效手册的初始化或签名,这会进一步减慢该过程。

请看图3.1底部的优化流程。从视觉上看,它更简单,因为有更少的过程步骤(方框)和更少的分支需要考虑——它应该更快吗?是的,应该这样,让我们来看看细节。

●该过程从LIMS开始,下载样本信息并将其分配到CDS上。这是一个经过测试和验证的步骤,因此它不需要第二人进行转录检查。
●色谱分析完成后,在仪器数据系统或LIMS中进行了所需的计算,并进行了测试,以证明其工作符合要求。可以看到,电子表格已经被淘汰了,同步被淘汰的还有手工录入数据和转录复核。
●数据系统将可报告的结果传输到LIMS,或将数据输到LIMS进行最终计算。总的来说,优化的过程更快更简单。

因此,我建议,与其在实验室中实施单点信息学解决方案,不如设计一个电子环境。这将消除转录错误检查,使仪器和软件应用程序之间的传输高效和快速。开发电子环境不是一个一次性的过程,而是一个具有不同阶段的连续项目,通常一次实现一个应用程序。目标应该是,必须利用现有和可操作应用程序的优势,成功的实现其该有的功能。这些设计原则将在第9章中详细讨论。

3.3 CDS在实验室信息学中的作用
色谱分析是一种分析技术,广泛应用于各种受监管的实验室,其分析工作的比例占单个实验室工作量的60-100%不等。由于所有受控的色谱分析都或多或少地通过使用色谱数据系统实现自动化,因此我们可以得出结论,CDS是一个主要的信息学应用。
3.3.1实验室拼版
设计电子工作流程时的关键信息是,确保在原始点获得的数据不会再次打印或转录,而是使用经过验证的例程在系统之间进行电子传输。纸张不应用作传送机制,只应在有需要时才打印,例如用于计算机化系统验证、审核、检查等。数据存储必须是网络化的、稳健的,必要时,必须考虑文件命名约定,以惟一地标识数据,并根据需要存储在项目或研究方案中。

3.4电子实验室的工作原理
当重新设计任何以电子方式工作的过程时,电子实验室有三个基本的操作原则,应该用来重新设计或优化实验室的过程。【2
这些原则是:
1. 在起始点捕获数据:如果您打算采用电子方式工作,那么必须在第一次生成或观察到数据的地方采用电子方式捕获数据。然而,数据类型广泛,包括观察数据(如溶血样本)、仪器数据(pH、平衡、色谱)和计算机数据(如用于统计或药代动力学计算的数据文件)。传送数据的电脑系统接口的原则,必须与具成本效益的接口的业务现实相平衡:
与仪器使用频率相关的数据量和样本数量是多少?由于色谱法是一种主要的技术,因此其通量和数量应能确保光盘在原始点以电子方式捕获数据。
2. 消除抄写错误检查:设计原则如下:永远不要重新输入数据,设计简单的电子工作流程,在系统之间无缝地传输数据和信息。这需要自动检查,以确保数据被正确传输和操作。在适当的情况下,为了数据完整性实施安全和审计跟踪,只使用网络系统进行有效的数据和信息共享。作为这一原则的一个推论,原始数据必须只定义为电子记录,正如我们在第27章中讨论的那样。纸张输出只是信息处理过程的副产品,不能被定义为原始数据。
3.了解数据存储的位置和方式:在实现实验室信息学环境的任何部分之前,设计数据存储位置。所需的基本信息是由仪表生成的数据量是多少,以及数据将存储在何处:在存档系统中、与各个数据系统一起还是在网络驱动器上?数据将如何存储:由主办方(如果是CRO机构)、研究编号、产品代码、化学实体、分析方法或项目?因此,在这种电子环境中,数据和备份的安全性是至关重要的。此外,文件命名约定对于确保所有数据都是唯一编号(无论手动或自动)至关重要。如果使用,那么任何存档和恢复过程都必须经过设计和测试,以便它们是可工作的、可靠的和稳健的。

3.4.1独立的数据系统不能集成到电子实验室中
如第2章所述,独立的CDS实例不足以进行数据存储。所有色谱数据必须存储在网络驱动器上,这些驱动器具有足够的硬件弹性,以防止由于单个驱动器故障而造成的数据丢失。需要制定备份策略,以确保在备份失败时不会丢失数据:请考虑差异备份,而不是每个工作日执行的增量备份或完整备份,如第25章所述。

3.5制订电子实验室的策略
至此,我们已经了解了实验室的业务流程,并对其进行了电子工作优化,了解了可以使用的自动化和信息学工具。现在我们需要把他们集合起来,为电子实验室制定一项战略。在设计电子实验室时,要明白这不是一朝一夕的事情,需要一定的时间来实现。因此,为实验室制定一个与组织的整体业务目标相一致的整体自动化策略是很重要的。这项战略将需要定期审查和修订,理由如下【3:
●检查与组织业务目标的一致性,特别是在重组或合并之后。
●了解当工作外包时,电子实验室策略如何工作。
●跟踪单个系统的实现及其与当前操作系统的集成。
●可能影响实验室总体战略方向的新技术和新应用或系统的引入。

3.6电子实验室的策略性规划
电子实验室的总体战略需要由实验室制定,然后由高级管理层进行审核和批准。这将包括要实施的系统和实施的顺序,在哪完成实验室布局及实施的总体设想。
3.2对此进行了说明,图3.2还显示了规划过程的动态特性。
●制定第一项实验室战略,并实施两项制度,使实验室达到战略1所概述的目标。
●当两个系统实现完成后,对总体战略、当前业务目标和可用技术/应用的回顾表明该战略已经更新,因此系统3以战略2为新目标实现。
●这说明目标不是固定不变的,而是随着业务、可用的系统和规则的变化而变化的:一个动态的、不断变化的环境。

3.7电子实验室的系统和工作原理
3.4节介绍和讨论了电子实验室的工作原理。现在需要把这些问题放在整个战略的范围内,见表3.1和图3.3
3.1的第二行显示了涉及到归档其中一个操作原则的应用程序。必须指出,本表并非暗示所有申请均须购买及实施,以符合电子实验室的运作原则,因为这将视乎个别机构制订的策略而定。例如,一个实验室可能确定网络驱动器可能是最适合作为数据存储库;与之对应的,因为他们有不同的仪器数据系统,可能需要一种机制来在一个中央位置读取所有数据文件,从而最好地满足科学数据管理系统需要。
3.4显示了不同信息学解决方案的通用流程,可以与CDS集成形成一个电子环境,这是一个生物分析实验室【3】。同样,这并不意味着所有的应用程序和仪器都必须如此,而是要证明信息学应用程序(包括CDS)的集成,以及消除自动化孤岛的目标。同样,如果应用程序和系统满足实验室的业务目标,这里建议的替代方案也是可以接受的。

3.8系统的阶段性实施
如果图3.4给人的印象是拼版,那么这是经过深思熟虑的,因为整体策略相当于你在盒子顶部找到的已完成拼图的图片,而系统则是拼图的各个部分。问题是如何把这些碎片拼起来以完成拼图?你可以考虑以下几个选择:

●遵循过程流程:识别哪些功能将由哪个系统实现自动化,并定义系统之间的接口以及要从一个系统传递到另一个系统的数据和信息。这种方法的问题是,如果一个分阶段实现了只有部分的一个系统可以实现,如样品管理或协议管理,在这种情况下,系统负责自动化过程的一部分不太可能是划算的。
●为确保数据的完整性,应识别应用程序之间每一步生成或传输的记录,并评估其监管影响,确保有控制措施对其进行保护。这个主题将在第5章和第7章中更详细地讨论。
●作者的首选方法是采用分层方法。该过程可分为多个层,可由单个应用程序或系统实现,例如,样本制备、分析、协议和样本管理等。

在一个典型的实验室中,CDS已经安装好了,最好从这个基础开始向外构建,添加策略的其他部分,直到完成整个策略。总体战略的一个要素应该是对特定的CDS进行标准化,这样当购买更多的色谱仪时,无论是扩展还是替换,确认和验证的成本都会大大降低。此外,与新数据系统相关的培训成本也被消除了,因为CDS应用程序在实验室中被用户所了解和理解。

CDS执行的任务需要被定义,以及它与其他系统和应用程序(如样品制备系统、LIMSELN/SDMS)之间的接口和数据传输。在拟订战略时可能会提出的一些典型问题是:
●在样本信息方面,从LIMS转移到CDS ,例如样本的序列或样本的唯一标识方面,到底什么信息被传递?
●什么信息从样品制备系统转移到数据系统,例如样品制备过程中使用的样品量或稀释度?
●作为另一种工作方式,样品身份和样品稀释会从自动化样品制备系统转移吗?或者,这些需要由色谱师手动输入吗?
●标准曲线和样品浓度的计算在哪里进行:数据系统还是LIMS?

在系统的实施和集成之前,需要询问和初始化这些问题,以避免犯代价高昂的错误。电子实验室的设计不是通过反复试验来发展的。应该注意的是,开发自动化策略的关键原则之一是尽可能限制应用程序和系统的数量,以获得最大的业务效益,并减少接口和验证成本。

3.9特例系统的兼容性
在该战略的整个范围内,将有一些个别的应用程序和系统将被整合纳入表3.1所列的电子业务中,对整个战略应采取的办法必须是:
●从业务和/或监管的角度来看,每个应用程序或系统都必须自我证明。这可能包括成本效益分析,其中对有形和无形效益与实施和验证的总成本进行了估计。
●每个应用程序都能有效地实现分析过程的自动化。
●每个新的应用程序/系统与现有系统进行驳接,以利用合并后系统的更大业务利益。在这种情况下,单个系统的成本效益可能微乎其微,但与其他系统相结合则是完全合理的。

然而,要实施电子实验室的步骤,需要分析科学家、质量保证人员和实验室管理人员的积极参与和合作。电子实验室需要改变,有时是彻底的改变,不仅是在实验室内部,也在实验室外部——这需要沟通,有效的管理支持和有效的变更管理。

摘要
1. 21 CFR 11 Electronic records; electronicsignatures, final rule, US Government Publishing Office, Washington, DC, 1997.
2. S. Jenkins, Presentation at a seminar onThe Paperless Laboratory, in Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry andApplied Spectroscopy, 2004,Chicago.
3.R . D. McDowall, Developing a Strategy for a Regulated Electronic BioanalyticalLaboratory, Bioanalysis, 2014, 6(2), 1–20.
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药徒
发表于 5 天前 | 显示全部楼层
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vabs(李)  我这个不高端,只是码农  详情 回复 发表于 3 天前
vabs(李)  什么事?可以论坛交流啊,微信 admin_root  发表于 5 天前
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药生
 楼主| 发表于 3 天前 | 显示全部楼层
machupicchu 发表于 2020-2-13 10:56
可惜蒲公英上大部分如我之流,高端文章看不懂,字多文章难得看
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wmxwh 发表于 2020-2-15 19:41
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