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[专家答疑] 【亮荐】这10个问答,解决溶剂回收难点!(2020.03.18)

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药师
发表于 2020-3-18 10:17:55 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 LanBo 于 2020-3-28 16:57 编辑

     各位蒲友,为了方便大家学习,我会视时间宽裕情况,不定期对论坛各版块某特定小领域的常见问题帖进行汇总,问答皆来源于论坛蒲友(一个或者多个)的回复,供各蒲友参考,不代表本人观点,对发布的主题感兴趣的可以学习一下,不敢兴趣的可以选择忽略,为了不影响视觉疲劳,每期汇总数量限于10个!让我们各个击破,消除知识盲区,提高自身专业水平!今天来一个溶剂回收的汇总贴吧!

1、问:公司有同一品种的多条生产线,每条生产线均会产生稀乙醇,所有车间的稀乙醇集中进行精馏,精馏后的乙醇又用于各生产线。那么,各条生产线稀乙醇杂质谱有很多杂质未知,来源质量均一性如何评估?精馏过程的验证如何开展,质量均一性是否可以仅通过对精馏后的产品质量来评估?
答:首先,不建议集中精馏后再用于各生产线。因为杂质情况不容易研究彻底,工作量大。如果真的想进行研究,需要拿出充足的证据,首先要收集所有产生稀乙醇的生产线可能产生的杂质,包括产品、产品杂质、中间产物等等,再加上稀乙醇本身具有的杂质。罗列出所有物质后逐个进行排除,有些可能直接不可能存在或在精馏过程中被完全去除,有些可能仍然存在。仍然存在的物质需要制订检验方法与检验限度,以不影响所有产品为最终目标。然后设定套用周期,研究周期内的稀乙醇以及使用回收稀乙醇的所有产品,进行对比。最终确定杂质检验限度、检验方法、回收套用周期、清洁方法等等。所以整体研究的项目非常之多,工作量非常之大,如果没有充足的去除证据,未来对回收溶剂的检验工作量也很多。(baibao_xiang

https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=525666&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

2、问:我公司原料药使用甲苯作为非精制溶剂,回收套用且专品专用。现需要新引入一品种,也使用甲苯作为溶剂。尝试进行回收,如两品种甲苯共用同一精馏塔,但各自回收各自使用需注意哪些问题?

答:只要两种产品不相互抵触或者任一种产品不是高风险产品,那么风险还是可以接受的。有的企业有专门的回收车间,负责全厂溶剂的回收,显然涉及到多个车间的多种溶剂/产品。关键还是回收操作方法及清洁方法,比如对溶剂的预处理,控制好量、回收时的温度范围、流速比,控制好前沸/后沸的处理,蒸馏灌/釜内残液处置等等。(zysx01234
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=466914&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

3、问:生产车间的溶剂回收循环利用,验证可循环使用的次数的话,除了要检测含量外还要验证一些什么指标?

答:除杂质外,是否有外来物质的引入。(xqliu
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=447682&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

4、问:原料药生产过程中,对结晶母液中的溶剂(乙醇)进行蒸馏回收,每批都要全检吗?现在是只用比重计测量密度,如果全检需要检测挥发性杂质,每天都要用气相色谱,人力物力达不到,请问必须批批检验吗?

答:可以设定回收次数和重复使用次数,或者规定与新乙醇配比。原则上,回收精馏使用,需要界定批次和体积。对于回收次数,经过验证测试后可以使用快速测定方式,现场监测;不需要每批次检验。比如,准许回收20次,则在151820 次取样检验(复杂的检验方式,比如气相)。日常现场可以考虑使用比重、比色等简单方式。(yuansoul
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=441006&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

5、问:回收溶剂的套用应该参照什么法规执行?

答:溶剂回收可以参照:GMP附录2:(二)溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的,应当对回收过程进行控制和监测,确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的,应当证明不会对产品质量有不利影响(四)回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用,应当有完整、可追溯的记录,并定期检测杂质。(jrhw
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=423001&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

6、问:回收溶剂的质量标准能否低于新购溶剂的质量标准?

答:回收溶剂运用回哪个工序哪一步是决定回收溶剂质量的决定因素,比如无水反应步骤、最后的提纯步骤等要求溶剂纯度较高、水分较低,而一些操作步骤比如萃取则要求较低。因此区别对待,建立有差别的回收工艺、质量标准。(zysx01234
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=423001&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

7、问:如果回收溶剂的质量标准低于新购溶剂的质量标准,按照《化药变更指导原则》和《药品管理法》来解读的话,应该算是“变更生产条件”中的“中等变更”,“变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准”。是否需走补充申请在总局进行备案?

答:我们公司以前也做过回收溶剂,但是也没有说需要到药监局进行备案,一个是对回收溶剂本身进行控制,例如建立新的质量标准、进行杂质研究对比,另外是对中间产品及最终产品的质量进行趋势分析,包括关键质量属性及杂质对比分析,而且当时还验证了回收溶剂的套用次数,做了大量的验证工作及记录统计,想想现在都比较凌乱,成品还需要进行稳定性考察。(mrdai556
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=423001&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

8、问:请教各位一个问题,在生产过程中用到的回收溶剂,使用一段时间后如果想废弃如何制定流程?

答:确定有回收资质的公司,签订协议,执行废弃并保留相关记录、证据。(huojian-99
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=312150&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

9、问:原料合成中使用的溶剂量大,又是单一溶剂,考虑回收套用,怎么做工艺验证才充分?

答:溶剂要回收套用,肯定要做验证,除验证外,以下几个文件是必须的:回收套用的质量标准、回收工艺规程、回收批记录、检验操作规程、检验的原始记录、检验合格报告单。至于套用次数,这个和你溶剂的本身对杂质的要求(或者说对生产的重要性)以及你回收的工艺有关,不能机械的说套用多少次。像楼上朋友说的,每批都会补充新的溶剂,有的时候是可以持续套用的。举个例子:我的溶剂用于萃取洗涤,对杂质含量和浓度等没太多要求,并且我的回收工艺是采用精馏塔回收,可以去除绝大部分杂质。我可能套用次数定为90次(三个月)。反之,我的溶剂用于成品结晶,对溶剂杂质和水分要求较高,回收工艺为反应釜蒸馏。那么套用次数就不能定高了。一定要要验证数据来支持。(long_five
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=305132&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5

10、问:想请教一下,一般原料药的母液或溶剂回收后发现质量不合格,一般如何处理?直接报废还是使用新的母液调配使用?

答:应该进行00S调查!找出原因,如果是回收工艺问题,应调整回收工艺,然后验证;如果非回收工艺问题,则进行返工。(舍利子色即是空)
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=261849&highlight=%C8%DC%BC%C1%BB%D8%CA%D5


    GMP附录原料药  第三十八条物料和溶剂的回收:(一)回收反应物、中间产品或原料药(如从母液或滤液中回收),应当有经批准的回收操作规程,且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。(二)溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的,应当对回收过程进行控制和监测,确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的,应当证明不会对产品质量有不利影响。(三)未使用过和回收的溶剂混合时,应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。(四)回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用,应当有完整、可追溯的记录,并定期检测杂质

如果认为是个“好”帖子,收藏的同时记得点个专业度,也算是对楼主付出的一种鼓励!

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药徒
发表于 2020-3-19 16:43:52 | 显示全部楼层
我是之前干回收溶剂的,看了这个帖子,我觉得写得不错。但是有一点我有个疑问:回收溶剂一定要进行工艺验证吗?我觉得这是物理分离的过程,而且严格意义上来讲回收溶剂并不能作为和产品一样来对待,我觉得可以这样:小试可以初步模拟车间实际设备的能力来进行工艺模拟,然后小试带入生产模拟,跟踪带入的产品中间体或最终产品质量情况。合格后,然后车间通过进行小试给出的工艺进行试成产几批(因为小试精馏柱并不能完全模拟车间精馏塔实际设备能力情况),通过试生产情况及相应的质量检测后,车间可以根据它完善试生产工艺。将最终几乎确定的工艺试生产得到的溶剂交给小试,将其用入到小试生产中,如最终产品合格后,即可确定最终的回收溶剂工艺及其质量标准。  总之,我觉得回收溶剂进行工艺验证有点怪怪的。希望有人能够指点我一下。

点评

LanBo  如果批批都检的话,我认为可以不做;如果定期抽检,那有必要做!  详情 回复 发表于 2020-3-19 22:29
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药生
发表于 2020-3-18 12:20:10 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2020-3-18 13:21:15 | 显示全部楼层
收藏了,谢谢汇总
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药徒
发表于 2020-3-18 14:46:03 | 显示全部楼层
帖子怎么收藏啊?
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药徒
发表于 2020-3-18 14:52:31 | 显示全部楼层
好贴,学习了,收藏一下
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发表于 2020-3-18 15:16:32 | 显示全部楼层
非常感谢!!
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药师
 楼主| 发表于 2020-3-19 22:29:26 来自手机 | 显示全部楼层
冬天的温暖 发表于 2020-03-19 16:43
我是之前干回收溶剂的,看了这个帖子,我觉得写得不错。但是有一点我有个疑问:回收溶剂一定要进行工艺验证吗?我觉得这是物理分离的过程,而且严格意义上来讲回收溶剂并不能作为和产品一样来对待,我觉得可以这样:小试可以初步模拟车间实际设备的能力来进行工艺模拟,然后小试带入生产模拟,跟踪带入的产品中间体或最终产品质量情况。合格后,然后车间通过进行小试给出的工艺进行试成产几批(因为小试精馏柱并不能完全模拟车间精馏塔实际设备能力情况),通过试生产情况及相应的质量检测后,车间可以根据它完善试生产工艺。将最终几乎确定的工艺试生产得到的溶剂交给小试,将其用入到小试生产中,如最终产品合格后,即可确定最终的回收溶剂工艺及其质量标准。  总之,我觉得回收溶剂进行工艺验证有点怪怪的。希望有人能够指点我一下。

如果批批都检的话,我认为可以不做;如果定期抽检,那有必要做!
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药徒
发表于 2020-3-24 08:44:16 | 显示全部楼层
好帖子,学习了
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药徒
发表于 2020-3-24 14:53:07 | 显示全部楼层
干货,值得收藏学习。
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药徒
发表于 2020-3-25 10:31:35 | 显示全部楼层
谢谢分享,学习了
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