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【色谱数据系统的验证:第7章-5】 确保色谱数据系统的数据完整性

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药师
发表于 2020-3-21 10:26:16 | 显示全部楼层 |阅读模式
声明:本帖内容请勿用于商业用途,否则后果自负,转引请联系译者(楼主)。
向本书作者R.D.McDowall先生致敬。老先生很幽默,老顽童的节奏啊!
烧脑不易,若有用,请点本帖底部 蓝底白心(专业度支持),谢谢。

有能力、精力的可以看看原著(国外预览版网址已不可下载,论坛有https://www.ouryao.com/thread-512510-1-1.html  https://www.ouryao.com/thread-463961-1-1.html)。
前言 第一章如何使用这本书      地址: https://www.ouryao.com/thread-523706-1-1.html
第二章 CDS的过去、现在和未来  地址: https://www.ouryao.com/thread-524134-1-1.html
第三章  实验室信息学和CDS的作用 https://www.ouryao.com/thread-524262-1-1.html
色谱数据系统的验证:第四章(2)  https://www.ouryao.com/thread-524408-1-1.html
色谱数据系统的验证:第四章(3)  https://www.ouryao.com/thread-524447-1-1.html
【色谱数据系统的验证】:第四章(4)   https://www.ouryao.com/thread-524569-1-1.html
【色谱数据系统的验证:第5章(1)】计算机化系统验证的概念   https://www.ouryao.com/thread-525475-1-1.html
【色谱数据系统的验证:第5章(2)】计算机化系统验证的概念  https://www.ouryao.com/thread-525871-1-1.html
色谱数据系统的验证:第6章(1)】了解软件类别和系统生命周期 https://www.ouryao.com/thread-526089-1-1.html
【色谱数据系统的验证:第6章(2)】了解软件类别和系统生命周期  https://www.ouryao.com/thread-526197-1-1.html
【色谱数据系统的验证:第6章(3)】了解软件类别和系统生命周期 https://www.ouryao.com/thread-526261-1-1.html
【色谱数据系统的验证:第7章-1】 确保色谱数据系统的数据完整性 https://www.ouryao.com/thread-526702-1-1.html
【色谱数据系统的验证:第7章-2】 确保色谱数据系统的数据完整性  https://www.ouryao.com/thread-526806-1-1.html
【色谱数据系统的验证:第7章-3】 确保色谱数据系统的数据完整性    https://www.ouryao.com/thread-526933-1-1.html
色谱数据系统的验证:第7章-4】 确保色谱数据系统的数据完整性    https://www.ouryao.com/thread-527047-1-1.html




第29章在受监管的环境中积分  https://www.ouryao.com/thread-524853-1-1.html   提前发布)  
【色谱数据系统的验证:第30章】用户账户管理   https://www.ouryao.com/thread-526620-1-1.html   提前发布)  


第七章确保色谱数据系统的数据完整性
7.8符合CDS的戒律
通过对数据完整性评估以及对色谱数据系统在造假案例中所起作用的分析(见第7.3节),我们可以得出适用于所有CDS的一套广泛的合规规定。这些概要说明应如何使用该系统,以及为确保系统中使用的电子记录和电子签名的数据完整性和可靠性而需要采取的控制措施。这些在表7.6中显示,并将在本章的后续章节中进行讨论。
7.8.1管理层负责
如本章所示,所有级别的管理人员对CDS的整个验证和合规操作都负有责任,包括确保员工在数据完整性方面得到充分培训,并确保公司文化不强迫或鼓励员工伪造数据。这是欧盟GMP 1.1章的主要要求之一
7.8.2了解实验室记录的适用法规
根据美国GMP法规,在211.194节(一)【47】,对于实验室记录都有一个特定的语句:实验室记录应包括完整的来自所有必要的测试数据,确保符合规范和标准,包括全部检查项目和分析项目,如下…关键词是“完整的数据”,即无所不包;包括你不希望你的上司看到的数据。这是在CDS中建立数据完整性的关键。为什么?软件报错,人为错误,色谱仪故障和色谱柱失效。包括所有的一切。
值得注意的例外是:
●Able Labs 483【15】,其中引用了“实验室记录不包括为确保符合既定规范和标准而进行的所有测试、检测和分析得出的完整数据”。
●Cambrex Profarmaco(以下简称Cambrex Profarmaco)【68】:您的质量部门未能保存完整的实验室控制记录,用于分析您的原料药(包括来自所有测试的实验室仪器的图谱、图表和光谱),以确保符合已建立的规范和标准。
2001年6月的沙丁胺醇硫酸盐和2006年6月的劳拉西泮有关物质的原始数据(如色谱图、标准和样品重量、计算、标准、试剂和仪器信息)在检查期间没有方法验证。由于在检查期间未能获得这些数据,调查人员无法确认为支持药物申请而提交的数据的真实性和可靠性。
我已经详细介绍了Cambrex Profarmaco的案例,以说明实验室中的数据完整性问题如何给整个公司带来问题。该公司已经申请了销售一种产品的许可证,但在向该机构提交的报告中,并没有从CDS中获得支持声明的数据——缺乏CDS数据的完整性可能会严重损害公司的利益。
7.8.3使用联网的、使用数据库的CDS
正如在第2章中所讨论的,CDS的架构必须适合特定的目的。这意味着,受监管的实验室必须使用数据库来存储和管理数据,系统必须联网,以防止未经授权的数据篡改。这样的CDS也将比基于目录的系统具有更好的法规遵从性特性。
7.8.4记录CDS应用程序配置设置
在受监管的实验室中,CDS的部分预期用途是建立和记录应用程序设置的安全性、电子记录的保护以及系统的审计跟踪的设置和操作方式(静默模式或强制记录更改原因)。这些设置必须在第18章中概述的系统配置标准中记录。用户验收测试必须在已配置的系统上进行,因为与配置标准相结合的URS定义了CDS的预期用途。
7.8.5电子化工作
使用电子签名进行电子工作有几个好处,首先是更高效的工作和消除纸质打印输出,其次是加强工作方式以确保法规遵从性。我们将在第9章中讨论实现电子化工作的方法。
7.8.6唯一标识每个用户,并有足够的密码控制
将工作交付给个人是关键的GMP遵从性要求,也是ALCOA +数据完整性标准中的第一个a。在纸质世界中,很容易通过打印输出或实验室笔记本上每个人的姓名首字母或签名来识别每个分析师。然而,当我们进入电子领域时,这个简单的原则经常丢失,因为每个人都需要一个唯一的用户身份来使用cds。CDS的用户许可成本可能会对这种情况构成阻碍,尽管从财务角度看,这似乎是合理的,但这是一场即将发生的合规灾难。因此,确保这些账户不会被共享,因为FDA奖励那些实验室免费进入该机构的耻辱之墙,即其网站上的警告信页面。
“耻辱之墙”上值得注意的条目有:
●康科德实验室【69】,在这里,管理人员被观察到登录cds并设置一个色谱仪进行分析,然后实际工作的分析师通过管理人员的账户进入系统。
●Ohm(欧姆)实验室【70】。案例中说,“建立了一个用户帐户,供两名分析人员访问与HPLC系统相连的计算机系统上的实验室仪器软件”。
此外,您不应该重复使用用户身份,即使某人离开实验室或公司,也要禁用帐户以重用许可证,但要为新用户分配不同的身份。
一旦分配给用户唯一的用户身份,他们将使用用户身份和密码登录来访问cds。密码需要足够强,这样别人就猜不出来,但又不能强到让用户必须把它写下来才能记住(也称为密码悖论)。无论强度如何,任何密码规则都必须由操作系统或CDS应用程序软件强制执行,以确保遵守这些规则。
因此,有关CDS密码的一些监管案例如下:
●Ohm(欧姆)实验室在两个或多个用户之间共享的通用密码【70】。
●我的一个审计发现,用户身份和密码都被写下来,贴在了工作站的前面。用户身份为“admin”。使用的密码是什么?是的,你已经猜到了——“admin”!
建议禁用任何默认帐户,或者至少更改默认密码,特别是在用户手册中记录的情况下。用户帐户管理将在本书后面的第30章中讨论。
7.8.7不同的角色具有不同的访问权限
美国GMP条例第211.68(b)条要求系统和设备仅限于获得授权的个人,这是公平的【47】。然而,在今天的cds中,您可以使用分配给每种类型的不同访问特权来定义用户类型。为什么这很重要?让我问你一个问题,你想让你们实验室的新成员在系统中做任何事情包括改变方法和报告而没有人知道吗?当然不是,所以我们在我们的cds中实现了不同的用户类型,如培训生、分析师、主管、高级用户和系统管理员。对于每个用户类型,我们根据他们在系统中将要执行的角色分配不同的访问权限。
网络cds的系统管理需要由IT来完成。
然而,有些人不学习甚至不考虑一些基本的诚信要求:
●Concord Laboratories【69】:在其警示信中提到:“此外,还没有建立数据安全协议来描述用户的角色和职责,即访问、更改、修改、创建和删除项目和数据的特权。”
●Ohm实验室【70】:每个用户帐户提供完整的系统管理权限,包括方法和项目的编辑。
联邦法规(21 CFR 11【48】和附件11【49】)要求获得授权的用户具有与其工作相适应的访问权限。然而,FDA于2007年发布的《行业指南:临床调查中的计算机系统》【50】要求提供用于临床试验和临床调查的系统的当前和历史用户列表。虽然这是指南,但它是上述GMP法规要求的逻辑解释。需要建立和维护此列表,因为检查人员很容易要求查看帐户列表,如果有人最近离开,则要求查看帐户是否仍然处于活动状态或已被禁用。例如,康科德实验室需要生成这样一个列表,作为对上述案例的纠正措施。
7.8.8定义可以修改和不能修改的方法
CDS由用于色谱分析样品的方法或文件组成,如:
●序列文件;
●仪表控制文件;
●采集方法;
●处理方法。
为了确保许多受监管的实验室的控制,定义谁可以修改这些文件以及何时可以修改这些文件是很重要的。如果更改了其中一个或多个,则需要有审计跟踪项来指示是谁进行了更改以及更改的原因。例如,序列文件应该是可修改的,但是对于某些分析过程,获取和处理方法可能不允许修改,因为它们对普通用户是锁定的。
7.8.9色谱积分SOP
由于糟糕的数据管理实践或蓄意伪造,通过积分来操纵色谱数据是一个关键的监管问题。为了满足这些管控,需要有一个积分的SOP,其中将包含一个色谱师如何积分一个峰,以及何时可以使用人工干预和人工积分。积分的SOP应该有一个实际的评估,以证明对程序内容的理解。这将在第29章中讨论。
7.8.10对系统的控制变更
与前面讨论的访问特权分配相关联的是用户对方法、积分参数、基线以及应用程序设置进行更改的能力。美国GMP第211.68(b)条规定【47】,只有获得授权的个人才能进行更改。
当你在康科德实验室共享用户身份时【69】,由于实验室无法识别个人对方法的更改,因此无法确定他们是否具备适当的培训、教育和经验的组合,所以认为他们对方法进行了未加说明的更改。
7.8.11只有经过培训的人员才能操作系统
根据GMP要求,所有员工必须具备“教育、培训和经验的结合,以完成其工作,如211.25节所述。【47】”你可能会认为,这理所当然。然而,一些公司似乎选择了部分失忆:
●在Able实验室483观察表的一份案例中指出【15】,未能对分析化学家提供足够的培训。你可能会问,为什么这很重要?原因如下:OOS结果被分析师和监管者认可的结果所取代。通过色谱图的剪切粘贴、小瓶的替换、样品重量的改变和处理方法的改变来进行数据的替换。
因此,确保所生成数据的数据完整性和只根据预定义的程序进行更改是用户培训的一个重要部分,以防止伪造或欺诈指控。
7.8.12为系统定义和记录电子记录
自2003年以来,Part 11的“范围和应用指南”建议公司为其系统定义电子记录【67】。欧盟GMP第4章关于文件的更新版本在记录下的原则部分【3】:
就电子记录而言,受规管的使用者应界定哪些数据须用作原始数据。至少,质量决策所基于的所有数据都应该定义为原始数据。
这里有两个问题需要考虑;首先,EU GMP认为文档包含一个记录,该记录是活动的证据;因此,在分析运行期间创建的数据文件是记录。其次,当CDS用于批放行时,用户必须定义系统的原始数据,我们将在第27章讨论这一点。然而,第4章【3】在第4.1条中进行了更大的范围和更详细的说明(注意,这里只给出了与本讨论相关的本条款的部分内容,您应该阅读整个条款以理解全部状况):
这些要求同样适用于所有形式的文档媒体类型。
与《21 CFR》第11条中电子记录的定义类似,没有发明一种媒体类型也没有关系:当它被发明出来并且你使用它的时候,这条规定就涵盖了它。这是一个范围广泛的定义,不受任何特定技术的限制。
许多文件(指示和/或记录)可能以混合形式存在,即一些元素以电子形式存在,另一些元素以纸质形式存在
无论记录是在纸上产生,还是在电子记录(混合系统)的打印输出后以手写签名的形式存在,或完全以电子方式保存,本条例均适用。
混合系统和同质系统的主文档、正式副本、数据处理和记录的关系和控制措施都需要说明。
这需要一份经过审核和批准的文件,该文件定义了CDS中的记录之间的关系以及如何控制它们(包括用户访问),等等。
应采取适当的控制措施,以确保记录在整个保留期间的完整性。
在整个记录保留期内,我们必须保管好记录确保数据的完整性。
此外,第4.10条规定【3】:
应该清楚地定义哪些记录与任何生产活动相关,以及这些记录位于何处。安全控制必须到位,以确保记录的完整性,并在适当的时候进行验证。
对于一个CDS来说,生活已经变得更加正式了,如果他们还没有这样做;实验室必须定义原始数据(记录),还要声明记录的位置。此外,记录的完整性必须在整个保留期内保持(上文第4.1条重申),如果涉及电子记录,则任何存档或应用软件更新都将涉及验证。
然而,这就是问题的开始,根据我多年来在许多实验室进行的审计,仍然存在将CDS中的原始数据定义为除纸以外的任何东西的问题。现在,随着欧盟章节要求的公布,已经没有回旋的余地:CDS记录要么是混合的,要么是电子的。没有讨论也没有争论:把原始数据当作纸的争论已经和渡渡鸟一样灭绝了。计算机系统打印的纸质记录不符合FDA的规定,不能归类为原始数据【5】。需要的是相关的电子记录。这将在第27章中讨论。
7.8.13审核每批的审计跟踪记录
CDS分析运行的部分“完整数据”包括审计跟踪,根据美国GMP第211.194(a)(8)条,要求复核人的首字母或签名以表明工作已正确完成并符合程序和标准【47】。这意味着应该检查审计跟踪。相比之下,在欧洲,根据附件11,审查审计跟踪记录是法律规定的【49】。
多年来,美国食品和药物管理局曾因实验室未能对CDS系统的审计轨迹进行审查而对其进行过通报:
●未能将电子数据作为批次放行的一部分在Able实验室进行审核【15】。
●康科德实验室和欧姆实验室也被指未能审查其CDS系统的审计轨迹,例如“不要求审查审计轨迹”【69,70】。
问题是,大多数CDS审计跟踪不能证明用户已经对其进行了审查,这意味着这必须在系统外部进行记录,通常记录在纸上。
7.8.14定期对系统进行备份
第11部分和附件11都需要记录保护【48,49】。后者比第11部分及及其基于第7.2条中的规则更进一步:
应定期备份所有相关数据。备份数据的完整性和准确性以及恢复数据的能力应该在验证期间进行检查,并定期进行监视。
这意味着备份必须定期进行;通常这是每天的工作,所以it部门将完成这项任务,而不是实验室人员。在执行备份时,必须检查备份日志,以确定备份是否工作,如果没有,则应重新安排备份,以避免数据丢失。此外,需要验证备份,并定期进行恢复,以确保磁盘仍然可读。
然而,总有人会以惊人的方式失败,我们这一节的明星是欧姆实验室【70】:
具体来说,贵公司没有足够的人员来确保贵公司的生产运作得到充分的执行和完成。例如,
a.贵公司QCU人员表示,自2009年5月26日以来,由于没有足够的时间来进行HPLC系统的数据备份,因此没有进行数据备份。
你们质量部的工作人员通知调查人员,计算机软件升级了,原始数据在软件升级过程中丢失了。我们非常关注贵公司对计算机系统(如软件升级)所做的变更。
你有责任为你的电脑系统提供数据保护(例如备份系统),以防止数据永久遗失。
请提供纠正措施,以防止类似的再次发生。
问题是,将备份留给实验室人员意味着存在很大的风险,即不能定期执行备份,不能执行完整备份,而且可能无法验证是否可以在灾难发生前恢复数据。然而,在软件升级过程中丢失数据是不可原谅和愚蠢的。任何人应该做的第一件事是安全地备份系统,这意味着验证备份——检查磁盘上的数据,并与磁盘上的原始数据进行验证。虽然这需要时间,但检查备份的质量非常重要。如果您担心,仍然使用来自不同批的磁盘进行第二次备份。然后,如果有问题,你有第二条命。然而,最重要的是,分析人员应该分析样本,而IT部门进行备份:合适的人从事合适的工作。毕竟,你不会希望IT部门分析你的样本吧?
7.8.15进行数据完整性审核
数据完整性审计不同于复核人审查,我们将在第7.9节和第24章开始讨论复核人审查。它们更接近于定期审查,因为它们是有计划的,而不是集中于维护CDS的验证状态,而是数据的完整性。数据完整性审计的范围将比复核人审查的范围更广,额外的范围是查看配置设置和变更控制中的更改的系统审计跟踪。这将在第33章中进行更详细的讨论。
7.8.16空白表格控制
在FDA 1993年的《药品质量控制实验室检验指南》中【4】,FDA在第13条中表示,他们希望在受监管的实验室中记录结果,具体如下:
我们希望原始的实验室数据保存在装订好的(不是松散的或废纸)、书籍或有责任的分析纸上,例如预先编号的纸。
25年过去了FDA对这一议题的看法丝毫没有改变,正如你在问题6中所读到的【7】:
如何控制空白表格?
FDA建议,如果使用空白表格(包括但不限于工作表、实验室记录本),应由质量部门或其他文件控制方法进行控制。例如,可按需要发出已编号的空白表格,并应在填妥所有已发出的表格后进行核对。不完整或错误的表格应作为永久记录的一部分保存,并提供替换这些表格的书面理由。
MHRA、世卫组织和PIC/S指导文件重申了这一要求【8,11,20】。
如果使用空白表单,例如用于记录第二个人对数据的审查(在第24.7.6节中有更详细的讨论),那么法规期望使用的空白表单将在word编辑器或电子表格中创建。核准的总表将以电子文件管理系统或以纸张形式加以控制。
对空白表格的归属的控制应考虑下列期望:
●每个空白主窗体将被分配一个唯一的编号和版本号。
●记录中将有一个参考适用的SOP编号,在该编号下使用记录。
●应以确保适当的版本控制的方式存储模板文件。
●如果文件是用电子方式签署的,那么电子签名必须是安全的。
当用于预期目的时,例如复核人评审或试剂制备等,空白表格的分发必须通过质量保证实施,通过以下方式向受管制的实验室进行控制:
●每个表单都是唯一的,并按顺序编号。
●签发时,将会有一份日志(纸质或电子形式),以确定将唯一编号的表格发给了谁,以及签发日期。如果使用的是纸质流程,日志将是带有编号页面的装订版,例如。实验室的笔记本。
●如果批量分发受控表格和编号表格,则必须保存分发日期、部门名称和表格数量。
●所签发的任何表格必须设计避免影印,例如使用安全印章或使用实验室所没有的彩色纸张。
●需要调整时,表单的调整须记录在日志中。
●如表格有损坏,应保留上述不完整或错误的表格,并将退回原因记录在案。
正如您在本节中看到的,围绕空白表单的使用增加了监管负担。来自监管机构的潜在信息是明确的——将此类书面记录从流程中移除。说起来容易做起来难。

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药师
发表于 2020-3-21 10:51:33 | 显示全部楼层
可以整合出本书,期待!

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vabs(李)  先考虑以下能坚持下来的动力吧,专业度都不如文学的多。  详情 回复 发表于 2020-3-21 11:41
vabs(李)  我倒想,没有钱交税啊。老爷子也没给我回email,可能是墙内截留了,根本没法过去,虽然显示发送成功了。可能小册子能出。  发表于 2020-3-21 11:40
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药师
 楼主| 发表于 2020-3-21 11:41:27 | 显示全部楼层
LanBo 发表于 2020-3-21 10:51
可以整合出本书,期待!

先考虑以下能坚持下来的动力吧,专业度都不如文学的多。
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药生
发表于 2020-3-21 13:18:14 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2020-3-23 08:50:13 | 显示全部楼层
我在坚持给你点赞

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vabs(李)  你你就是我救星了。  详情 回复 发表于 2020-3-23 09:33
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药师
 楼主| 发表于 2020-3-23 09:33:43 | 显示全部楼层
快活王 发表于 2020-3-23 08:50
我在坚持给你点赞

你你就是我救星了。

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快活王  哈哈,可不能这么说,说实话,这本书挺好的,我现在一直在看,虽然前几章并没有涉及到具体的要求和规范,更多的是在说CDS系统的由来变化以及后续的发展,但是确实对我们帮助挺大的,后期建设QC体系也有了更远的看法  详情 回复 发表于 2020-3-23 10:30
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药徒
发表于 2020-3-23 10:30:12 | 显示全部楼层
vabs(李) 发表于 2020-3-23 09:33
你你就是我救星了。

哈哈,可不能这么说,说实话,这本书挺好的,我现在一直在看,虽然前几章并没有涉及到具体的要求和规范,更多的是在说CDS系统的由来变化以及后续的发展,但是确实对我们帮助挺大的,后期建设QC体系也有了更远的看法,例如预留某些端口,还是希望楼主能翻译下去,对我们英语不好的来说,真是一种福利了。
再次谢谢楼主。
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药徒
发表于 2020-3-26 16:53:57 | 显示全部楼层

谢谢楼主分享
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