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[化验室分析] ECA药物微生物学工作组 指南 第二章

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药仙
发表于 2021-10-11 08:30:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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对译稿内容准确性本人不负任何责任;
非许可,本人不允许任何人传播本资源。
定时发帖于2021.10.10 20:17;
对自己说:开会。

不要找其它章了,就这两章,其它章我还没有原始文件。
两个表表格仅适用于BET定量方法(细菌内毒素检查法-定量方法,如动态浊度法等),

第二章:实验室调查-超标结果(OOS)/超出趋势(OOT)/异常结果调查
仅供参考
1 OOS / OOT /异常结果调查
不符合规格、不符合趋势和异常的结果都需要调查。OOS调查的主要目标是确定是否存在可归结的原因,或者无法确定可归结的原因。一个可归结的原因必须是一个文件化的和科学合理的定论,一个OOS结果可以追溯到一个错误。调查的深度和范围将取决于所遇到偏差的类型。
所有OOS调查都应遵循一个明确和定义明确的预先批准的文件化程序。为了调查的目的,调查应该是彻底的,及时的,公正的,充分的,文件化的,科学合理的。调查应从实验室开始,如果没有发现明显的实验室错误,应将调查范围扩大到所有其他相关部门。最初的OOS必须被认为是有效的,除非全面的调查清楚地证明并非如此。
在以下情况下必须进行“OOS (OOS) / OOS趋势(OOT) /异常结果”调查:
·批放行测试和原料测试;
·中间控制检测:数据是否用于批计算/决策,是否在批档案中和分析证书上;
·对已上市批次成品和/或活性药物成分进行稳定性研究,持续/后续稳定性(非加速测试);
·先前放行的批次在OOS调查中用作参考样品,显示OOS或可疑结果;
·临床试验批次;
1.1创建调查流程参数
如果发现OOS结果,必须立即报告,并立即进行调查。应编写测试说明,并在开展调查测试前得到QA的批准。调查性测试的要求如下:
·描述必须完整地记录:
·检验正在调查的根本原因的假设
·要测试哪些样品
·测试的精确执行
·如何评估这些数据
如果原制剂稳定,本研究/假设检验可在重新测量后继续进行。调查性/假设性检验不能用来代替原先可疑的分析结果。它只能用于确认或排除可能的原因。
1.2 OOS vs.无效结果
如果没有发现明显的实验室错误,OOS结果必须在你们组织SOP规定的预定时间内报告给QA。将OOS结果报告给QA后,由所有相关部门的多学科团队组成调查组进行正式调查。
发现OOS测试结果需要进行实验室调查,以评估数据的准确性。但是,无效的检测不应视为OOS结果。
无效测试是指那些系统适用性参数(如下面所示)不能按预期发挥作用,因此可能影响测试结果的准确性的测试。以下为定量内毒素检测为例(译者):
·阴性对照(凝胶阳性或反应时间在标准曲线范围内)
·样品阳性(PPC)异常(50 ~200%以外)
·鲎试剂声明灵敏度的确认
·线性标准曲线的生成(译者:相关系数低)
·%CV(如适用,超出设定限制)
对无效测试进行跟踪和趋势分析,以寻找可能指示需要采取纠正措施的模式和趋势;真正的OOS仅存在于已执行有效的检测并产生超出内毒素标准的结果时。
只有当有效的分析表明产品不符合内毒素标准时,才能产生OOS。
有效的分析包括:
·加标回收率 50-200%或PPC阳性
·% CV在客户的标准或根据制造商标识范围内
·相关系数不低于0.980
·鲎试剂声明灵敏度得到确认
·斜率或y轴截距可没有规定
如果不符合上述有效性标准而导致无效的检测,将对原样品进行重新检测。确认的无效检测仍应进行调查,但仅作为实验室调查,而不是OOS。基于重新测试证明结果与第一次测试相同的确认,如加标回收率处于50-200%范围之外,将需要进一步调查。
1.3 进行实验室调查
在实验室调查的任何时候,都可以进行调查性测试,以挑战有关样品材料未能满足其规格的原因的理论。必须注意的是,任何调查试验都不被视为复验,也不得用于放行产品。它们只能用于检验在最初的产品测试中可能导致不准确性的理论。应制定一份定义明确、经过论证和预先批准的调查试验SOP或政策,描述调查试验必须遵循的程序。
为了协助可能的调查,分析人员不应该丢弃任何原始样品,样品或内毒素稀释剂,或其他试剂,直到分析结果已知,并已根据产品规格进行评估。原始样品,稀释剂和试剂为OOS分析提供重要的信息,以协助实验室调查。
如果分析人员认为在分析的设置过程中出现了错误,包括样品的制备方法、稀释方法、取用所有溶液和试剂的添加、计算、仪器参数或设置,当发现错误并报告给主管时,应停止化验并记录这样做的原因。
实验室调查的预期目的是确定原始数据集的准确性。应准备一份清单,至少包括以下内容:
  
分析师是否接受过方法方面的培训?
  
这个分析之前有什么问题吗?
与分析师面谈,评估正确的程序知识。
在同一分析序列中对其他批次的其他数据进行审核。
遵循正确的测试方法,例如,版本号?
考虑在测试材料上后续测试获得的任何其他OOS结果。
抽取/测试的当前样品正确性(检查标签)
  
-是从正确的地方取的吗?
评估样品均一性,例如批次之间的变异性。
样品完整性是否得到维护,容器和保管链是否正确(是否有异常事件或问题)?
同时进行的其他测试(或相关测试)是否存在污染,包括环境控制?
样品容器在使用前是如何储存的?
阴性和阳性对照是否令人满意?
抽样程序是否正确,如版本号?
是否使用了正确的试剂?
评估在测试/复测过程中样品污染发生的可能性(例如,样品暴露在空气中或无人看管)。
在测试进行期间,该区域的环境温度/湿度是否有问题?
试验中使用的所有设备均在校准日期内。
样品是否正确保存(冷藏)?
检查设备的使用日志。
样品在测试前是否保持了正确的时间?
在分析中使用合适的标准品?
试剂在使用前是否正确储存?
标准品和/或控制品是否按预期制备?
保温孵育条件是否令人满意?
是否满足系统适用性条件?
可以考虑在读取时拍摄照片或屏幕截图来记录样本。
正确使用去热原玻璃器皿和不含内毒素的附件?
正确的规范化操作、应用?
是否使用了正确的体积移液管和无内毒素移液头?
根据制造商的建议配制试剂。
所有物品都在有效期内。
检查原始数据图;任何异常或可疑的数据。
目视检查可显示正常或不正常的外观。
在测试时发生的其他潜在干扰测试/活动。
满足数据接受和分析适用性标准。
如果实验室调查不能排除OOS结果,则必须认为OOS结果是有效的。在这种情况下,调查必须扩大到包括生产和任何其他相关部门。
当未能发现明显错误后,调查性检验可以用来寻找根本原因。
如果在生产调查或检测不合格调查中无法确定可以解释结果的可分配原因,则可考虑重新检测。部分调查可能涉及对部分原始样本进行重新测试
1.4 结论
·如果在实验室调查中没有发现实验室或计算错误,那么就没有科学依据使初始OOS结果无效,从而有利于通过复检结果。所有的测试结果,无论是通过的还是可疑的,都应该报告在所有的QC文件中,所有的数据都必须在批放行决定中考虑。
·如果调查确定最初的取样方法本质上是不充分的,则必须开发一种新的准确的取样方法,形成文件,并由负责放行的质量保证部门进行评审和批准。应考虑以同样方法抽样的其他批次。
·最初的OOS结果并不一定意味着该批次不合格,必须被拒绝。OOS结果应进行调查,调查的结果,包括复验结果,应加以解释,以评价该批,并就放行或拒收达成决定,并应予以充分记录。
·如果调查表明OOS结果是由影响批次质量的因素造成的(即OOS结果已被确认),则该结果应用于评估批次或批号的质量。确认的OOS结果表明该批次不符合既定标准或规范,应导致该批次的拒收和适当处理。其他批次应进行评审以评估影响。
·对于不确定的调查,如没有显现OOS测试结果的原因和没有确认OOS结果,在进行调查的情况下, QP在决定批或批次处理时应充分考虑OOS结果(确定最可能的原因),还应考虑批次特定变异的可能性。
·尽管最初的OOS结果尚未否决,任何放行批次的决定,只有在全面调查表明OOS结果没有关联该批次的质量后才应该做出。在作出这样的决定时,质量保证人员/受权人应始终遵循谨慎的原则。
附录1 OOS调查流程图
下面是一个示例OOS调查流程图。在调查程序中加入这样的图表,为协助调查和决策提供了有用的工具。
                              
附录2组织进行调查的工具
六西格玛改进(DMAIC)
我们组织调查的一种方法是在整个调查生命周期中使用DMAIC 6西格玛原则等工具。DMAIC是定义、测量、分析、改进和控制的首字母缩写。DMAIC提供了一种有组织的方式来讲述故事、定义问题、头脑风暴,并利用数据和事实找出根本原因。该方法是非常明确的,包括制药和生物技术在内的许多行业都有应用。它是审计人员熟悉的一种使用良好的工具。
定义——回答以下关于事件或问题的答案:什么,什么时候,在哪里,谁参与了?请记住,当试图定义要解决的问题时,确保包含详细的相关信息,以帮助确定调查的范围和影响。
测量——确保在问题的上下文中查看历史数据。确保数据与问题和当前流程相关并具有代表性。还要确保数据以图表或图形格式显示。这里的常见做法是利用时间序列图、条形图和控制图。
分析——调查的这一部分都是关于潜在的根本原因的头脑风暴,并深入到问题的真正根本原因。这里许多组织使用的常用工具包括鱼骨图和询问“5个为什么”。重要的是要记住,任何潜在的根本原因都需要用数据和合理的科学理论来证实或推翻。
改进——一旦确定了调查的真正根本原因,就该对流程进行改进了。在规定的环境中对任何过程的改进通常都被捕获并记录在纠正和预防措施(CAPA)中。
控制——一旦过程和问题得到解决,组织使用数据向所有涉众证明过程在未来仍处于控制之下,这一点很重要。在进行改进时,还要考虑流程中的人为因素,以减少人为错误的风险。
鱼骨图
鱼骨图,也通常称为因果图,是一种可视化工具,帮助调查团队头脑风暴各种不同问题的潜在根源。构成鱼的“脊柱”和“脊柱”的常见类别包括设备、过程、人、材料、测量和环境。这些类别可以根据流程和正在处理的问题进行更改。需要注意的是,像完成鱼骨图这样的练习最好是作为调查或头脑风暴团队的一部分来完成。
5个为什么工具(5whys)
一旦确定了潜在的根本原因,调查人员试图找出问题的真正根本原因是很重要的。确定真正的根本原因可以确保对流程的任何改进都是固化的,以便将来不会再次发生。确定真正的根本原因的一个常用工具是问“为什么”,关于潜在的根本原因,直到“为什么”不能再回答;这种方法被称为“5个为什么”技术。每回答一次为什么,都应该用数据和可靠的科学来支持或反驳。这个工具在整个调查团队中也能得到最好的应用。
附录3 OOS调查清表
以下是OOS检查清单示例,可用于协助调查。
  
OOS检查列表——举例
  
实验室,材料,试剂,人员和设备
问题
回答
注释/评价
分析师是否接受过方法方面的培训?
□ 是
□ 否
是否遵循了正确的测试方法,例如版本号?
□ 是
□ 否
是否所有试剂都在有效期内正确使用?
□ 是
□ 否
所有的试剂都是按照制造商的建议制备的吗?
□ 是
□ 否
是否所有的试剂都正确保存?
□ 是
□ 否
所有的部件材料都去热原了吗?
□ 是
□ 否
所有设备是否符合校准/确认要求?
□ 是
□ 否
所有设备(读取器/热块)是否处于适当的温度?
□ 是
□ 否
该检验员当天进行的其他化验中是否发现问题?
□ 是
□ 否
设备日志检查过了吗?
□ 是
□ 否
移液器和吸管是否使用正确?
□ 是
□ 否
是否正确使用去热原玻璃器皿和无内毒素材料?
□ 是
□ 否
在分析区域中是否有任何环境问题或其他活动?
□ 是
□ 否
在分析开始前,读取器/热块/水浴是否处于要求的温度?
□ 是
□ 否
在分析结束时,读取器/热块/水浴是否处于要求的温度?
□ 是
□ 否
是否对原始数据(数据图)进行了检查,以发现任何异常或可疑的图?
□ 是
□ 否
标准曲线或阴性水质控样本(NWC)无效
问题
回答
注释/评价

  
问题
回答
注释/评价

  
变异系数CV失效
问题
回答
注释/评价

  
回收率异常
问题
回答
注释/评价

  
产品失败
问题
回答
注释/评价

  
测试无热原检查用水LRW或样品稀释剂的污染并附上结果。
附录4 术语表
OOS(OOS)结果:OOS结果是任何不符合产品预定义规范的测试结果。产品预先定义的接受标准可以来自已提交的申请、药品主文件、已批准的上市提交、官方概要或制造商的内部接受标准,如根据公司程序的警报或行动限制。这不仅包括最终产品测试结果,还包括原材料和过程测试结果。
趋势外(OOT)结果:OOT结果是任何不符合预期趋势的检测结果,无论是与其他批次相比,还是与先前收集的结果相比。然而,起始原料和过程中样品的趋势也可以从趋势数据中得到。结果不一定是OOS,但它看起来不像一个典型的数据点。
非典型/异常/不规则/超出预期的结果:结果仍在规范范围内,但是意外的、可疑的、不规律的、不正常的或无规则的。例子包括线性边缘或阴性对照,更高或更低的加标回收
仪器参数不正确:例如,将阅读器设置在错误的波长或滤光片,分析人员和主管记录该事件,标注“仪器参数不正确”;在所有相关的分析文件上记录需要重新分析。
规格:规格被定义为验收标准,验收标准是数值限度、范围或所述测试的其他标准。它建立了一套标准,一个原料药,药品。或在其制造的其他阶段的材料应符合其预期用途的可接受性。符合性是指原料药和制剂按照所列的分析方法进行检测,符合接受标准。规格是关键的质量标准,由制造商提出和论证,并由监管机构批准作为批准的条件。
监管批准的规范:放行试验规范。如果没有建立发布规范,那么内部规范就成为发布规范。
验收标准:原料药或制剂或材料在其生产的其他阶段应满足的对分析过程结果的验收的数值限度、范围或其他适当的措施。
内部规范:在法规规范范围内的行动和警报限度。
可归结原因:获得OOS或异常/异常结果的已确定的原因。
无法指定原因:无法确定原因时。
无效测试:当调查确定了可归结的原因时,测试被认为是无效的(不要与无效的适用性标准导致的无效测试相混淆)。
可报告结果:是最终的分析结果。该结果在书面批准的测试方法中有适当的定义,并从原始样品开始,从该方法的一次完整执行中派生出来。
调查性/假设性检验:为了确认或排除可能的根本原因而进行的检验,例如,可以检验的可能发生的事情;例如,它可能包括进一步的样品稀释、漩涡/提取和潜在的设备故障等测试。
可以探索多种假设。
最有可能的原因:有科学依据的结论是错误的。
重新测试Retest: 如果材料没有损坏和/或仍然可用,使用原样品或混合样品中的材料重新进行测试。如果没有,将使用新的样品。
复验Retesting
是在原始样品上进行的,而不是在不同的样品上。
可以是来自同一样品的第二个备份,这是最初失败的来源。
如果原始样品的数量不足以进行所有进一步的测试,那么获取样品的程序必须由QA讨论和同意。获得样品的过程应在实验室调查中进行记录。
重新测试的决定应基于合理的科学判断。在复验发生之前,测试计划必须得到批准。
允许的最大复检次数应在程序中记录下来,并以科学合理的原则为基础。
如果可能,复验应由不同的分析人员进行。第二名分析师在方法上应至少与原分析师一样有经验和资格。
新取样Re-sample:在可能的情况下,从原容器中重新取样,如果原样品中残留的材料不足或复合或证明原样品完整性存在问题,则要求重新取样。
再取样Re-sampling:
如果原始样品的数量不足以进行所有进一步的测试,那么获取样品的程序必须由QA讨论和同意。获得样品的过程应在实验室调查中进行记录。
重新取样应采用与初次取样相同的合格方法。但是,如果调查确定最初的抽样方法是错误的,则应制定新的准确的抽样方法,加以确认并形成文件。
包括从一批样品中收集新的样品。
当原始样品不能真正代表该批次,或在其制备过程中有记录的/可追溯的实验室错误时,将发生。
有证据表明该样品已损坏或无效。
如果要重新取样,必须采用合理的科学论证。
实验室调查:努力确定根本原因,并制定适当的纠正和预防措施(CAPA)。
参考文献
MHRA Presentation; Out of Specification& Out of Trend Investigations, October 2017 USP Chapter <1085>
FDA Guidance for Industry: InvestigatingOut-of-Specification (OOS) Test Results For Pharmaceutical Production, October2006
FDA Guidance for Industry: Pyrogen andEndotoxins Testing: Questions and Answers, June 2012
ECA指南文档索引
本文件是ECA指导文件系列的一部分。到目前为止,已经发出了下列文件:
欧盟QP协会
ECA良好实践指南第2号“欧盟质量受权人的职责、职责和持续培训”6.0版
欧盟GDP协会
欧洲良好分销规范的解释和实施ECA/PQG指南
ECA守则 GDP负责人实务守则
验证小组
基于客户-供应商关系的有效确认指南;公共草案2
ECA验证的良好实践指南-第02版
分析质量控制组
分析程序生命周期管理指南
ECA标准操作规程(SOP):实验室数据管理-超标(OOS)结果
实验室数据管理指南:超出预期(OOE)和超出趋势(OOT)结果
目视检查小组
良好作业规范文件“肠外用药目视检查”-第3.1版
注射用药品容器密封性完整性检验版本2.0
药品微生物组
非无菌药品生产中微生物环境监测偏差处理指南——第一章
实验室调查- OOS / OOT /非典型结果调查——第二章
数据完整性和IT合规组
ECA审核清单- PaaS服务提供商
ECA审计清单- SaaS服务提供商
ECA SOP -云服务供应商的选择流程
数据完整性指南- 2.0版
ATMP组
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发表于 2021-10-11 11:58:36 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2021-10-11 13:15:26 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2021-10-11 14:21:23 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2021-10-11 18:05:00 来自手机 | 显示全部楼层
不要找其它章了,就这两章。哈哈哈
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药徒
发表于 2021-10-14 08:40:45 | 显示全部楼层
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