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[资源分享] 实验室数据管理指南(OOS、OOT) -6

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药仙
发表于 2021-10-18 08:30:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本系列第一个帖子不知为什么打开之后很卡(今天修改它了,欢迎反馈是否还卡),可能内容太多了。

前面帖子地址如下

对译稿内容准确性本人不负任何责任;
若非许可,仅供个人学习参考(有公式,共50多个,太磨叽,我先不上插图了,整完再说)。


正态假设
在构建连续数据(单个或X柱)的控制图时,一个常见的假设是数据遵循正态分布。在使用这些图表之前,应测试其正态性。检查正态性的一种常见方法是直观地检查直方图和分位数-分位数图,并进行正态性测试。最常用的正态性检验是夏皮罗-威尔克检验(Shapiro-Wilk test)。如果数据不是正态分布,则有必要对非正态性有更深入的理解:是否有异常值,数据中是否有趋势,是否有两个总体还是另一种分布?通常,数据可能是对数正态分布的,在这种情况下,为了规范化数据,需要进行对数变换。另一个常见的变换是倒数,1/X。控制图应该建立在转换后的数据上。
累计和(CUSUM)和指数移动加权平均(EWMA)图
累计和(CUSUM)图
虽然Variables/Shewhart图表对测量中突然和大的变化很敏感,但它在检测微小但持续的偏离目标或预定义值(基准值)时无效。对于这个任务,CuSum图更合适。
CuSum是累积总和的缩写。在进行测量时,计算每个测量值与基准值/过程目标(μ0)‑之间的差值,并将其累加起来(即CuSum):
                              
如果过程在控制中,测量值不会显著偏离基准标记,因此大于基准标记的测量值和小于基准标记的测量值相互取平均值,并且CuSum值应该在基准标记水平附近有很小的变化。如果过程失去控制,测量将更有可能在基准标记的一侧,因此CuSum值将逐渐偏离基准标记的值。
图7:CuSum图表的解释
CuSum可以用作对历史数据的“事后分析”,这可能允许确定导致结果意外变化的原因。
指数移动加权平均(EWMA)图
指数加权移动平均(EWMA)图,也被称为几何移动平均(GMA)图,我们想要检测小的变化时,EWMA是一个很好的替代Shewart控制图的工具。它的作用与CuSum图表相同。
EWMA图上的每个点都是之前所有子组平均值的加权平均值,包括当前子组样本的平均值。权值随着时间的推移呈指数递减。
注:0 <   ≤ 1,为常量,初始值为过程目标:
z0=μ0
如果 接近于0,那么过去的观测结果会有更多的权重。如果 接近1,则表示当下资料的权重更大。当 =1时,EWMA变成了单值控制图。 的典型值小于0.25。
EWMA图表控制限度
                      (1.11)
与对非正态分布非常敏感的个别控制图相比, =0.05或 =0.10的EWMA和适当选择的控制极限将在正态分布和非正态分布中表现得非常好。
过程能力指数(Process Capability Indices)
规格限度(Specification limits)用于评估过程能力,从而衡量产品满足客户期望的程度。控制限度(Control limits)用于评价工艺稳定性。不稳定的过程通常会导致无法满足客户的期望。
过程能力是指过程在控制下运行时的表现。通常计算两种性能指标:Cp和Cpk。
如果过程是中心聚集的(它没有考虑到过程的平均值相对于规范的位置),Cp度量过程中的潜在能力,而Cpk度量过程中的实际能力(过程可以偏离中心)。如果一个过程是中心聚集型的,那么Cp=Cpk。
Cpk=min(Cpu,Cpl)
      
注:当在能力研究中使用变量控制图或用样本标准差s时, 通过 求得。
Cp和Cpk的典型值为0.5,或1表示能力不足的过程,1.33到1.67对应能力良好状态稳定的过程,>2指示高能力的过程。
【{ 本段解析来自百度百科:https://baike.baidu.com/item/过程能力指数/6038676
A++级 Cpk≥2.0特优 可考虑成本的降低
A+ 级 2.0> Cpk ≥ 1.67 优 应当保持之
A 级 1.67> Cpk ≥ 1.33 良 能力良好,状态稳定,但应尽力提升为A+级
B 级 1.33> Cpk ≥ 1.0 一般 状态一般,制程因素稍有变异即有产生不良的危险,应利用各种资源及方法将其提升为 A级
C 级 1.0> Cpk ≥ 0.67 差 制程不良较多,必须提升其能力
D 级 0.67> Cpk 不可接受 其能力太差,应考虑重新整改设计制程。}】
解释Cp和Cpk的一个重要假设是过程输出遵循正态分布。如果数据不是正态分布的,可以将数据转换为正态分布。然后使用转换后的数据(和规范!)来计算索引。常用的变换是对数,ln(X),或者倒数,1/X。
离散数据SPC图的控制
当一个项目的测量量不是连续的,而是质量特征或计数数据时,应使用离散数据控制图。通常,将检验项目分为合格项目和不合格项目。不合格项是不满足产品的一个或多个规格的产品单位(它包含至少一个不合格项)。如果在同一单元上可以观察到不止一个缺陷,那么可以关注每个单元的不合格(缺陷)数量,而不是单个不合格(缺陷)的不合格分数。
单一不符合项的控制图:p图和np图
如果样本量相同,可以为不合格部分(p-图)或不合格单位总数构建控制图(np-图)。
P-控制图(分数不合格品控制图)
假设有m个样本,样本容量为ni,设为平均样本量:
如果每组的样本量相同,那么 。
样本i的样本不合格分数定义为,样本i中不合格单位的个数Di与样本容量ni的比值。
假设有m个样本,则平均不合格率为:
随机变量p的分布可以由二项分布得到。
p图控制限度
                                (1.12)
根据 和ni的值,有时控制下限为0。在这些情况下,我们设置LCL=0,并假设控制图只有一个上限。
nP-控制图
如果所有样本的样本容量相等,我们也可以构建不合格数量的控制图(nP-控制图)而不是不合格分数的控制图。
nP图的控制限度是
                                              (1.13)
许多商业统计程序会生成基于n的可变控制限度的nP控制图。
讨论
如果样本量相对于不合格单位的数量过大(如,即500000个不合格单位中有20个),p图将不能正常工作,因为控制限度与样本量成反比。因此,它们变得非常小,过程看起来将失去控制,因为在控制图上绘制的数据将失去控制限制。如果样本量相同(或近似相同),则可以使用个体控制图,绘制不合格单位的数量。如果样本大小从一个样本点到另一个样本点显著不同,那么可以使用Laney P' 控制图【7】。
【7】David B. Laney Quality Engineering, 14(4), 531–537 (2002) and seealso, for example, Chin-liang Hung, M.S dissertation from Iowa StateUniversity, Control Charts for Attributes: Some Variations,1997,http://www.public.iastate.edu/~wrstephe/HungCC.pdf
当您的数据中有比基于二项分布(对于缺陷量)或泊松分布(对于缺陷率)所期望的更多的变化时,就存在过分散。传统的P图和U图假设你的缺陷率或缺陷率随时间保持不变。然而,外部噪声因素不是特殊的原因,通常会随着时间的推移在缺陷量或缺陷率上造成一些变化。分散不足是过度分散的反义词。当您的数据的变化小于基于二项分布(对于缺陷量)或泊松分布(对于缺陷率)的预期时,就会发生离散。当相邻的子群彼此相关时,也称为自相关时,就会发生离散。例如,当一个工具磨损时,缺陷的数量可能会增加。在子组中缺陷计数的增加可以使子组比偶然情况下更加相似。
当数据在离散状态下显示时,传统P图或U图上的控制限制可能太宽。如果控制范围太广,你可能会忽略特殊原因的变化而误以为是普通原因的变化。
离散数据SPC图表:C和U图表
当在被检查的单元上发现一个以上的缺陷时,人们就会对每个样品不合格的数量或每个单元不合格的平均数量感兴趣,而不是对样品中不合格的比例或不合格单元的数量感兴趣。
我们可以为一个单元的不合格总数(c型图)或每个单元的平均不合格数(u型图)构造控制图。
C图-数量不合格的控制图
当我们从一个样本到另一个样本的检验单元的样本量为常数n时,可以计算每个样本的不符合项总数,并构建C图。图表上表示了一个单元中不符合项的总数:
式中,Xij为样本j中检验单元i的缺陷数。样本中的总不合格项服从泊松分布。
C图控制界限
                                     (1.14)
式中 为m个检验单元的初步抽样中观察到的平均不合格数,n是固定的样本容量,Xij为i单元检查的缺陷数:
如果LCL计算为负值,则LCL固定为0。
U图
如果样本量不是恒定的,并且会随着样本量的不同而变化,那么,应该计算每单位产品的平均不合格数,而不是每个样品的不合格总数,并且应该使用U型图,而不是C型图。设每单元不合格项的平均数目为:
其中Xij为ni样品中的不合格项总数。
U图控制界限
                                     (1.14)
式中 式中A表示在m个检验单元的初步数据集中,每个单元观察到的平均不合格数,n为当前被检查样本的样本量:
如果LCL计算为负值,则LCL固定为0。
稳定性测试的趋势分析
概述
本节的目的是为生成、维护和监控稳定性数据的趋势提供指导,方法是根据在推荐存储条件下存储的药品的现有历史稳定性数据建立趋势界限。
稳定性数据趋势分析的目的应该是检测是否:
·与历史批次相比,一个批次不符合趋势
·在一批中有一个或多个观察值不符合趋势
虽然对稳定性数据进行趋势分析的方法很多,但这里提出了两种不同的模型来生成稳定性趋势。这两种可能使用的方法是简单的线性回归模型和更复杂的随机系数回归模型。这些模型用于理解随时间变化的降解率,以支持产品的失效日期。
为了确定某批次是否超出趋势,应将正在研究的批次的斜率与历史批次的斜率进行比较。合并检验可用于此比较【8】,或者,通过随机系数回归模型估计历史批次和新批次的斜率,可以获得改进的OOT批次历史行为和检测的统计描述(批次类型是固定的影响:历史批次和正在研究批次),然后通过对比来检验历史批次和新批次斜率的差值是否为零。如果差异显著(在0.05)不同于零,那么新批次被认为是OOT。应定义每批分析所需的最低观察数(例如,根据产品历史和测量可变性,3或4个观察以确定有意义的统计趋势,因为2个可能不够;然而,2个时间点可能足以突出一个OOE)。
为了查看某一观察值是否超出趋势,应构建待研究批次的预测区间(没有待研究的观察值),并考虑历史批次的可变性(通过历史+待研究批次之间的常见错误模型)。如果观测值在预测区间之外,则认为为OOT。数据集必须包括至少3个批次,每个批次至少有4个时间点来开始分析。
【8】如ICH Q1E所述。
如果有技术上的理由或者可以证明构型的等效性,来自多个因素的数据可能合并在一起。
生成测试结果与存储时间的初步图表。任何出现非典型或不一致的数据点都“可以”从数据集中删除。任何被删除的数据点都必须在最终报告中加以确认,并且删除理由是充分的。
这里讨论的原则符合世界卫生组织TRS第953号;附录2 2009年原料药和成品药的稳定性试验和ICH指南Q1A(R2)新原料药和产品的稳定性试验。
更详细的信息还可以参考以下论文:
1. Identification of Out-of-TrendStability Results, A Review of Potential Regulatory Issue and VariousApproaches, Pharma CMC Statistics and Stability Expert Teams, Mary Ann Gorko,Pharmaceutical Technology, 27 (4), 38–52, 2003
2. Identification of Out-of-TrendStability Results, Part II PhRMA CMC Statistics, Stability ExpertTeams,Pharmaceutical Technology, 2006
3. Methods for IdentifyingOut-of-Trend Results in Ongoing Stability Data, Adrijana Torbovska and SuzanaTrajkovic-Jolevska, Pharmaceutical Technology Europe, June, 2013
4. Carter, R. L. and Yang, M. C. K.(1986). “Large Sample Inference in Random Coefficient Regression Models.”Communication in Statistics Theory and Methods 15(8), 2507-2525
5. Chow, Shein-Chung, StatisticalDesign and Analysis of Stability Studies, Chapman & Hall/CRC BiostatisticsSeries, Boca Raton Fl, 2007
6. Dempster, A. P., Rubin, D. B.and Tsutakawa, R. K. (1981). “Estimation in Covariance Component Models.”Journal of the American Statistical Association 76, 341 – 353
7. Laird, N. M. and Ware, J. H.(1982). “Random Effects Model for Longitudinal Data.” Biometrics 38,963 – 974
8. Searle, R. Shayle, Casella, G.,McCulloch, C. E., Variance Components, John Wiley & Sons, Inc., New York,1992
建议在稳定性数据不足和/或不确定的情况下,由稳定性问题专家(SME)建议应采取的步骤。专家必须有足够的教育、培训和具体经验来提供这样的建议。要求专家对稳定性数据、分析方法以及产品的强度、质量、鉴定和纯度有良好的了解。此外,专业统计人员可以就执行本指南中讨论的程序中出现的统计问题提供具体信息和建议。
数据选择和评价的一般原则
任何评价的质量只取决于所采用的数据和技术的适当性。良好的数据收集和选择实践是必不可少的。
应考虑以下因素:
·对于数据选择,使用历史产品批次的稳定性数据来计算趋势界限,并对新批次的稳定性数据进行定期审查。
·选择已验证的可量化的稳定性指示在单一实时存储条件下药品、API或原料药的每种结构(configuration)的测定方法。
·使用基于风险的方法,根据稳定性关键质量属性选择统计稳定性趋势程序。
·Quantitative assays from the stability program may be justified andexcluded from the statistical trending program.
·药品/原料药在特定储存条件下的稳定性测试必须至少有三个批次,至少有四个时间点。应该考虑历史产品知识,包括开发知识。更多的数据可能是可取的(例如,在方法变异性高的情况下,批次之间的变异性等)。
·对所选批次的所有可用时间点进行基本趋势评估。
·使用比产品规格中报告的有效数字多的数据值(例如,如果规格大于或等于90%,使用稳定性数据值至少到,建议比您的规格多一个有效数字))。
从稳定性数据建立趋势界限-使用线性回归模型的简化方法
基本程序如下:
1.用简单的线性最小二乘回归模型拟合分析测试数据与存储时间的关系。时间的单位通常是月。
2. 如果在稳定性图中有不寻常的模式或变化,请咨询稳定性主题专家(SME)或统计学家。统计学家建议是否需要进行调查。
3.任何非典型或不一致的观察结果,如果有确定的根本原因,都可以从数据集中删除。数据的删除必须在趋势报告中说明理由。
4.如果图形明显不是线性的,则转换x轴,例如取x轴值的平方或平方根。如果图表不能线性化,请咨询统计学家或SME。
5. 对数据拟合线性回归,绘制99%回归和稳定趋势界限的预测曲线。
6. 另外,计算并绘制99.5%置信趋势界限
模型
稳定性数据包括在一段时间内从多个批次收集的一些方法的响应。用线性回归分析稳定性数据(y轴)与时间(x轴)的关系。该分析用于理解稳定性数据和时间之间的关系,并可用于预测随时间的预期稳定性结果。
数据由j对数字组成:稳定性响应和收集数据的时间。
这一对数字表示为Rj,Tj,这里Rj是响应,Tj与时间点有关。
请注意,数据可能来自所有批次的测试,只是简单地放在一起,在分析期间没有识别响应和时间点。
因此,if we have L lots, there willmost likely be L pairs of numbers have time point = 0, one for each of the Llots.相应的响应Rj将根据分析的批次不同而不同。
我们要拟合的简单线性模型是;
                                                (1.16)
式中, 是回归线的最佳拟合估计值,b是截距,m是斜率。
假设有N个数据对。我们可以从下式中计算平均响应 ,平均时间 :
                   (1.17)
                   (1.18)
这些平均值和实际值的差的平方和(SR、ST)就可以很容易地计算出来:
                (1.19)
                 (1.20)
向量积(交叉乘积和)SRT可依下式计算:
         (1.21)
回归线的斜率m,就是两个平方和之比:
                      (1.22)
回归线的截距b,其中x轴为零,使用m和两个平均值( )计算:
                     (1.23)
则相关系数r:
                    (1.24)
注意,这不是线性的度量,而是相关性的度量。
与斜率和截距有关的误差现在可以由均方误差(mean squareerror;MSE)计算出来
                    (1.25)
如下给出方程(1.26)和(1.27)中斜率的标准误差SEm和截距的标准误差SEb:
                   (1.26)
                   (1.27)
斜率CIm和截距CIb在99%置信时的置信区间可由式(1.28)和(1.29)计算。
                  (1.28)
                  (1.29)
均方根误差(standard deviation) RMSE,由公式(1.25)取MSE的平方根得到。
计算回归和预测的置信区间:
                  (1.30)
               (1.31)
使用这些值,对每个 时间点计算回归和预测的置信限。
上、下99.5%置信接受趋势限值(TL)可由下式计算:
                 (1.32)
从稳定性数据建立趋势界限——一种更高级的随机系数回归模型方法

概述


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药徒
发表于 2021-10-18 09:12:07 | 显示全部楼层
学习学习了
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大师
发表于 2021-10-18 09:40:17 | 显示全部楼层
缺图啊 看着不舒服

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说明早看到了,还是不舒服啊,没图没灵魂  详情 回复 发表于 2021-10-18 09:49
没看说明吗,稍后完事的,经许可同意,我可能会放VIP一份  发表于 2021-10-18 09:43
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大师
发表于 2021-10-18 09:49:44 | 显示全部楼层
915_雨 发表于 2021-10-18 09:40
缺图啊 看着不舒服

说明早看到了,还是不舒服啊,没图没灵魂

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我整到附件3了,你是业内牛人,晚上交流一下。  详情 回复 发表于 2021-10-18 09:54
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药仙
 楼主| 发表于 2021-10-18 09:54:37 | 显示全部楼层
915_雨 发表于 2021-10-18 09:49
说明早看到了,还是不舒服啊,没图没灵魂

我整到附件3了,你是业内牛人,晚上交流一下。
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药徒
发表于 2021-10-20 12:13:08 | 显示全部楼层
好帖 谢谢分享整理 谢谢
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发表于 2021-10-20 21:33:34 | 显示全部楼层
谢谢老师的分享
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药徒
发表于 2021-10-25 08:25:17 | 显示全部楼层
学习学习      
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药徒
发表于 2021-10-25 09:21:04 | 显示全部楼层
打卡学习学习
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药徒
发表于 2021-10-26 06:45:29 | 显示全部楼层
感谢分享                 
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药徒
发表于 2021-10-26 06:48:40 | 显示全部楼层
药品/原料药在特定储存条件下的稳定性测试必须至少有三个批次,至少有四个时间点
=>三个批次 只有三个时间点,请问还要四个时间点如何解读呢? 

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比如长期稳定性试验 选择工艺验证的三批考察节点,每批分为0、3、6、9、12等时间节点去考察  详情 回复 发表于 2021-10-26 08:35
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药仙
 楼主| 发表于 2021-10-26 08:35:41 | 显示全部楼层
frank111 发表于 2021-10-26 06:48
药品/原料药在特定储存条件下的稳定性测试必须至少有三个批次,至少有四个时间点
=>三个批次 只有三个时 ...

比如长期稳定性试验  选择工艺验证的三批考察节点,每批分为0、3、6、9、12等时间节点去考察
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药徒
发表于 2021-10-26 20:26:30 | 显示全部楼层
歪把子 发表于 2021-10-26 08:35
比如长期稳定性试验  选择工艺验证的三批考察节点,每批分为0、3、6、9、12等时间节点去考察

感谢解说      
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