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[药品研发] 老药焕发新颜,快来发现下一个“沙利度胺”

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药徒
发表于 2021-11-16 13:56:30 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 17321231762 于 2021-11-16 13:59 编辑

老药焕发新颜,快来发现下一个“沙利度胺”

2019年新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的出现,引发了一场持续的全球重症肺炎样疾病大流行,其被命名为COVID-19。        新冠疫情来势汹汹,开发疫苗很可能需要至少12-18个月的时间,而新型抗病毒疗法的典型批准时间可能超过10年。相比之下,“药物功能重定位”的策略成为对抗疫情的快速有效的手段。如果能从现有药物中找到对新冠病毒感染有效的药物,就可以绕过药理学研究、动物实验等阶段,加速这些药物治疗COVID-19的临床前和临床评价。

磷酸氯喹(Chloroquine)、法匹拉韦(Favipiravir)、瑞德西韦(Remdesivir)等多种老药被发现具有抗新冠病毒效果并寄予厚望,随后快速的针对这些药物进行了临床研究。药物功能重定位,也称老药新用,是一种用于发现老药或在研药物超出原始批准的适应证,扩大其适用范围和用途的策略。      新药研发是一个高失败率、高成本且缓慢的过程,而药物功能重定位具有研发成本低、开发时间短的优点,所以重利用老药来治疗常见和罕见的疾病变得越来越有吸引力。

老药新用传奇——沙利度胺

关于老药新用,一个非常有名的案例是关于沙利度胺的传奇经历:沙利度胺(Thalidomide,C13H10N2O4)是一种谷氨酸的衍生物,在生理 pH 条件下有两种旋光异构体:S 异构体与 R 异构体。

S 异构体具有免疫活性,而 R 异构体具有镇静作用并能致畸。1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺。原本这个药物是作为抗菌药研发的,但药理试验显示,沙利度胺没有任何抑菌活性,于是Ciba便放弃并转让给了联邦德国的一家制药厂Chemie Grünenthal。Chemie Grünenthal研究发现,沙利度胺有一定的镇静催眠作用,还能够显著抑制孕妇的妊娠反应,但在那个年代药厂没有对该药物的安全性进行长期的观察研究。沙利度胺在1957年10月正式在欧洲上市,上市时的商品名被命名为“反应停”,用于失眠和早孕呕吐。在此后的不到一年内,该药迅速进入日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲,被认为是“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”。在美国,因为FDA的审评官弗朗西斯·凯尔西(Frances Oldham Kelsey)发现“反应停”在动物身上有一些副作用,而它在人身上的安全性几乎没有被评价,因此坚持医药公司要提供更多的研究数据而没有通过审批。

1960年,澳大利亚一名产科医生麦克布里德发现本地出生的婴儿畸形率显著提高,当时全球已有15000名左右的婴儿受害。它们四肢不全,短如海豹一样,称之为“海豹肢症”。麦克布里德第一个把这种现象与服用“反应停”药物联系起来,并将发现发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。一年后,由于严重的致畸反应,“反应停”药物在世界各地被强制退市。由于“反应停”事件,沙利度胺一度销声匿迹,但它对人体作用的机制仍极受关注,各种对该药物的研究也没有间断过。

1965年,一名以色列医生发现,沙利度胺对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用。此后进一步的研究显示,沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等疾病有治疗作用。

1998年,FDA批准沙利度胺上市销售,治疗麻风性结节性红斑。由于在测试其对麻风性结节性红斑的效果时经过了严格的临床试验,在评估沙利度胺对多发性骨髓瘤的效果时研究者就可以跳过临床I期的安全性和剂量试验阶段,直接进入II期:治疗作用初步评价阶段,节省了大量时间和成本。

2006年,FDA批准该药用于治疗多发性骨髓瘤。

最近,科学家经过研究发现沙利度胺对于人免疫系统有调节作用,可以治疗红斑狼疮;此外沙利度胺还可以用于癌症等疾病的治疗,这些适应症正处于临床研究阶段。沙利度胺从被迫退市到之后再次两度通过FDA审批,启发了药物研发公司将老药的二次开发作为追求高回报的诱人途径。一些大的医药公司甚至专门成立部门从事该工作,如诺华的新适应症研发部,拜耳的普通机理研发部等。

药物功能重定位优势

与针对某个适应症开发全新的药物相比,药物功能重定位具有多种优势:

首先,最重要的是失败风险较低;如果该药已完成早期试验,就证明它在临床模型和人体中是安全的,那么至少从安全性的角度来看,它在随后的功效试验中失败的风险较小。
其次,可以缩短药物研发的时间,一个新药推向市场一般需要13~15年,而药物功能重定位研发周期甚至可缩减至一半,因为大多数的临床前测试、安全性评估以及某些情况下的制剂开发已经完成。再次,所需投资较少,尽管药物重定位的发展阶段和过程的不同会导致投资差异较大;但是,药物重定位仍然可以在临床前、临床I期和临床II期阶段节省一大笔费用。

传统新药研发与老药新用历程对比
这些优势加在一起,说明药物重定位能降低新药开发的风险,且投资回报快;如果失败,平均成本也会降低。实际上,一个药物重定位的成本估计为3亿美元,而开发一个新的化学实体药物需要20到30亿美元。最后,药物重定位还能揭示可以进一步研究的新靶点和新通路。

传统新药研发与老药新用风险与回报对比
基于上述优势,药物功能重定位越来越受到政府部门、制药企业、学术机构等各方面的关注。比如,美国国立卫生院(NIH)近期发起大规模的药物功能重定位项目,鼓励各机构开放所拥有的候选化合物的部分知识产权,并加强多机构的交叉合作,发现旧化合物的潜在新疗效。另据咨询公司 BioVista 统计,世界前 20 大制药企业的利润已有至少 30% 来自于药物功能重定位。并且随着生物信息学和化学信息学的不断发展,药物重定位已经逐渐发展为一种数据驱动的创新药物开发策略。“他山之石,可以攻玉”,药物功能重定位作为一种国际上被广泛采用的研发战略,有助于利用有限的资源实现成果产出最大化和研发风险最小化,值得引起广泛关注和研究。

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