原料药和制剂有效期问题

jmmarui

     制剂有效期是否可以超过使用的原料药有效期？
     原料药到效期后复检合格能否继续使用？
     如果使用了超过有效期但经过复检合格的原料药做成制剂是否属违法行为？应如何定性？
         关于这三个问题，大家都是如何看待的？

jmmarui

■一、原料药和制剂有效期的关系。
　　原料药稳定性与制剂稳定性的考察内容应不同原料药是“可以与赋形剂配方制成制剂的尚未组方的药物成分”，也称作“活性物质”、“活性成分”、“药用物质”。药品制剂是“最终直接包装投放市场的制剂形式”。由于制剂中除了原料药还加入其他辅料，原料药稳定性主要考察物理、化学和微生物学试验方面的内容；而制剂稳定性除考察物理、化学和微生物学实验内容外，还要考察因辅料加入对药品质量的影响，因此制剂稳定性考察内容更复杂一些。所以说，原料药与制剂稳定性考察内容是不同的。ICH稳定性研究指南对原料药和制剂稳定性的规定在ICH制定的稳定性研究指南Q1系列文件中，对原料药稳定性和制剂稳定性考察给予适当的区别。
　　例如，ICHQ1A“新原料药与制剂稳定性指南”中明确了原料药稳定性实验数据用于支持复检期限（retestperiod），复检期限在包装上标注。若有稳定性研究数据支持，可以通过补充申请延长复检期限。原药过复检期后，拟用于药品制造过程中的那批原料药应该复检，如果符合标准应立即使用。一批原料药可以重复检验多次，抽检的比例可以不同，只要每次检验都符合规定。对于多数生物制品原料药来说，最好制定有效期，而不用复检期。对于某些抗生素也应如此。制剂稳定性实验数据用于支持有效期（expirationdata,shelflife），在规定储存条件下保持稳定的期限，在制剂包装上注明有效期。如有稳定性数据支持，制剂也可通过补充申请延长有效期。
　　我国对原料药和制剂有效期的规定  国家食品药品监管局于2005年3月颁布了《化学药物稳定性研究技术指导原则》，该指南参考了ICH质量部分系列文件，内容上有很多相似之处。但是，在原料药和制剂有效期的问题上与ICH有一些不同之处，根据稳定性试验结果最终
确定原料药和制剂的“有效期”。
　　那么，原料药的有效期和制剂有效期是什么关系？原料药近效期时制成制剂，制剂的有效期又该如何计算呢？对这个问题，相关法规和现行法规文件以及药典等国家药品标准中并未明确。
　　卫生部于1985年11月下发“关于颁布《中华人民共和国药典》1985年版的通知”中指出：“药品有效期的计算是从药品出厂日期或按出厂期批号的下一个月一日算起，药品标签所列的有效期应为有效期年月。有效期制剂的生产，应采用新原料，正常生产的药品，一般从原料厂调运到制剂厂，应不超过6个月。制剂的有效期一般不应超过原料药有效期的规定。”但是这个规定，显然已经失去时效性。
　　■二、原料药和制剂有效期规定带来的问题。
　　制剂有效期是否可以超过原料药原来的有效期？
　　如果按照我国现有规定，原料药和制剂都采用有效期，如果原料药在制剂有效期内过期，无法保证质量，可能影响制剂质量。制剂有效期是否可以超过原料药原来的有效期？现在，我国缺乏相关规定，但若肯定这一做法，一旦发生药品质量问题，将会给药品使用者造成损害，同时也给药品生产者带来一定的经济损
失。
　　超过有效期的原料药是否可以制成制剂？
　　按照我国现行的规定：原料药到有效期，无论其实际质量状况如何，不能再作为原料药制成制剂。如果原料药质量在过效期后仍然符合标准，不能使用则意味着对生产企业的资源浪费。如果用了超过有效期的、经检验合格的原料药制成制剂，这一行为是否违法？应如何定性？目前在实践中还存在较大争议：
　　第一种观点认为应按劣药论处。依据是《药品管理法》第四十九条第三款第（三）项的规定，原料药超过有效期属于按劣药论处的情形，用劣药做成的制剂推定为按劣药论处。
　　第二种观点认为应按劣药论处。依据是《药品管理法》第四十九条第三款第（六）项的规定，属于“其他不符合药品标准规定的情况”，应当按劣药论处。
　　第三种观点认为应进行检验，根据检验结果认定。原料药按劣药处理，用其生产的药品就一定属于劣药，这种推理没有相应的法律依据。《药品管理法》第四十八条第三款第（二）项规定，必须批准而未经批准生产的药品按假药论处；而该条第三款第（五）项则明确规定，使用必须批准而未经批准原料药生产的制剂按假药论处；如果可以推理，那么后一项内容完全可以省略掉。以上第二种观点也不成立，因为这一“兜底条款”本身赋予行政机关很大的自由裁量权，但是依据行政处罚法定原则，行政处罚需要依据法律进行，行政机关不可以任意解释与扩大解释，因此，不能任意依据该条款认定。
　　第四种观点认为依据法无明文规定不处罚的原则不应进行处罚。原料药可参照GMP中对物料的规定进行处理。《药品生产质量管理规范》第三十九条规定，药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。根据《药品生产质量管理规范》第四十五条规定，物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。《原料药GMP检查指南》第4501条款规定，近储存期时，物料应按规定复检，复检后，须给定修改后的贮存期，不得无限期延长储存期。因原料药是物料，应按GMP和GMP检查指南
的规定，到期检验合格的可以继续使用。笔者比较倾向于第四种观点。
　　■三、对原料药和制剂有效期问题的解决建议。
　　鉴于原料药和制剂有效期问题给生产企业带来一些困惑，给药品监管部门执法带来一定的难度。建议药品监管部门制定后续药品注册指导原则时，重视原料药与制剂稳定性研究的差异，参考ICH的做法，对原料药引入“复检期”，代替“有效期”。
　　在当前情况下，药品监管部门应通过法规文件的形式，明确原料药有效期与制剂有效期的关系，对超过有效期的原料药制成制剂的各种情况给予适用法律条款的明确说明。
这是网上找到的07年的一篇内容，各位，如何看待？

清风化雨

在90年代国家药品管理局管理时,曾发过文,原料药的有效期在还有半年期内就不能销售到市场了,一些老人知道的.

cusirbau

楼主有这些疑问，很有可能是出自粉针直接分装这个情况。
假设原料药是3年有效期，直接分装的制剂也是3年的有效期。
加入制剂发生在原料药生产2年多后进行，也就意味着，这些原料只是换了种包装形式，其有效期还要继续延续3年。
而在制剂的3年有效期内，如出现质量问题，则不能追究原料药的责任，全得由制剂负责。
**********
按现行的，了解到的国内的药政法规，过期了的原料还是不能使用的。
因此，在生产上经常会出现某个原料快要过期了，企业为了节省成本（原料按正规途径销毁，成本也是相当的高的），然后，急匆匆地赶在过期前1天或几天生产出来或投料下去的情况。
给正常的销售、生产安排，常造成混乱。
我也是很同意ICH中的观点的，改有效期为复验期，但要规定复验不得超过3次，第一次复验间隔不得超过2年，第二次不得超过1年，……。
同时要规定，制剂的有效期截止点，不得长于原料药的复验期截止点。
但，这个现在可能还只能是个想法。

youngzhou

1、制剂有效期是否可以超过使用的原料药有效期？
2、原料药到效期后复检合格能否继续使用？
3、如果使用了超过有效期但经过复检合格的原料药做成制剂是否属违法行为？应如何定性？
对于第一个问题，法规中没有规定制剂的有效期不能超过原料有效期，两者没有太的相关。
后两者是规范明文规定的物料过效期不能使用。

春花秋月

现在的状态应该与上文所说相同。超有效期的原料药是一定不能使用的，但制剂效期与原料效期之间的关系，不很明确。

静夜思雨

■一、原料药和制剂有效期的关系。
　　原料药稳定性与制剂稳定性的考察内容应不同原料药是“可以与赋形剂 ...[/quote]
楼上回复很详细，学习了。

wfy123000

辅料也有类似的情况，到有效期后，复检合格了，是否可以继续使用？

wadyc

了解学习一下      

梦幻天空

1、制剂有效期可以超过使用的原料药有效期。     
2、原料药到效期后复检合格能不建议使用。

清风化雨

据我的工作经历所知:2005年版药典颁布前,药品的有效期是国家药品监督部门,先由国家卫生部,后是国家药品管理局在每版药典发布时,即发一个有关主要药品的有效期文件,可知那时的药品有效期在我国是由国家药品监督部门统一规定的(仅限国内销售市场),记得当时的中国药品管理局质量处曾发一文,文中有关效期事宜而明确提出二点,1.制剂的有效期不能培过原料药的有效期2. 原料药的有效期在还有半年期内就不能销售到市场了.
    约在2005年版中国药典以来,我国药品有效期管理与欧美相仿,为药品生产企业自定,表现在1.新注册的上报药品由生产企业注册申请材料中提出有效期,国家批准发文即可,2.生产的老药品有效期,在中国药典颁布后, 国家药品监督部门要求上报而归档.从中可知现今对药品的有效期的管理是企业的自主行为,国家再也不会有统一的规定了.
    在市场经济下,企业的质量管理应是主动的出击,法规的许多规定只告诉我们要达到的标准,或行不行,但往往是不可能告诉执行的具体方法,就出现了八仙过海各显神通.如果我是制剂企业的质基管理者,我会收集数据,考察原药供应商的有效期,对它的货架期心中有数;并在每年对供应商的审定时,重点要关注其产品的稳定性,进行质量风险分析,后,提出或修改物料进货建议;在物料管理上科学方法制定出制剂生产必需的物料企业内控标准,来严格物料进货关.有做到这二点,应能从根本上解决上述的问题.仅供参考.

一缕阳光

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JL052

多谢分享
学习了哈~~

kington

jmmarui 发表于 2012-12-11 09:34
■一、原料药和制剂有效期的关系。
　　原料药稳定性与制剂稳定性的考察内容应不同原料药是“可以与赋形剂 ...

不错，值得借鉴

kington

1、制剂有效期是否可以超过使用的原料药有效期？
    从目前国内法规来讲，完全可以。但直接分装粉针剂、液体制剂（液体原料药直接灌装），企业在进行产品稳定性考察时，设计方案中应考虑到原料药效期的影响。
2、原料药到效期后复检合格能否继续使用？
    概念问题，如果原料药规定的是有效期，而非复验期，到期后是不能再用的，如果的复验期，可以参照ICH的相关规定。
3、如果使用了超过有效期但经过复检合格的原料药做成制剂是否属违法行为？应如何定性？
    违法行为，按药品管理法规定，此为使用变质原料药（超出有效期，按初始稳定性考察的结论，超出此期限，认为不符合标准），按假药处理。

llb1978

这个在丁香园新药版早有讨论。。。

成平

了解学习一下  ，这是法规问题。

cavarly07

超过有效期的都不可以使用，不管是原料还是辅料。。复验期是企业给哪些没有有效期的原辅料定的检验期限，超过了期限，经过检验合格也还可以用，但是不能无限期延长。

youngzhou

jmmarui 发表于 2012-12-11 09:34
■一、原料药和制剂有效期的关系。
　　原料药稳定性与制剂稳定性的考察内容应不同原料药是“可以与赋形剂 ...

自问自答

jmmarui

清风化雨 发表于 2012-12-13 09:10
据我的工作经历所知:2005年版药典颁布前,药品的有效期是国家药品监督部门,先由国家卫生部,后是国家药品管理 ...

2. 原料药的有效期在还有半年期内就不能销售到市场了.                 
  请问一哈，这个有没有相关文件！谢谢