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本帖最后由 持久的永恒 于 2021-12-20 09:16 编辑
遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由 “持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
问：现有一产品原先拥有批件，近期又获得一致性评价批件。（备注：前后工艺有变化），企业是否还能再按照一致性评价前工艺生产部分产品。（销售按照非一致性产品进行售卖） 答（论坛ID：あ火舞あ）：拿到新的批件，原有的批件就不可以使用了，因为你走一致性评价，相当于你变更了工艺和处方，变更前的不可以使用了
问：化学药合成至少三步反应有没有法规出处？ （三）原料药合成工艺审评 1、反应步骤要求： 欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐/酸和精制）。 CDE原料药合成中至少应包括3步反应（包括成盐/酸和精制），即申报工艺至少提供一步合成步骤（有共价键形成的反应）。 外购粗品直接精制到原料药的方式不认可。（无机盐除外） 不过该原则未见正式文件。 在公开的《关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知》（国食药监注[2008]242号）的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》中，在“变更原料药生产工艺”，有这么一句：对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。 是否侧面印证了上面的审评原则。 链接：
3、[质量控制QC]稳定性考察留样数量？ 问：大容量注射剂稳定性考察每个时间点，按可见异物20瓶留，20瓶先检验可见异物，再检验其他检测项，这样设计可以吗？昨天遇见一位检查老师，说我们没有按三倍留样，应该每个时间点60瓶？我们觉得60瓶太多了？ GMP条款第二百二十五条：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 即使是留样，GMP也只要求每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）。 在GMP指南中，对于稳定性样品，只要求应贮存足够量的样品用于稳定性研究，保证涵盖所有稳定性试验点即可。 链接：
问：司有几个品种都涉及十几味中药，全部打粉，关键有些药材无法单独打粉所以其实是混合打粉的，混合打粉我投料量以饮片投料合理吗，饮片投料有个问题就是出来的粉根据收率肯定少一部分就没有达到处方的量，还是说还是要以药粉投料。 答：（论坛ID：妙手药王）遇上较真的检查员就很可能有大麻烦，需要考虑以下问题： （1）个人认为如果工艺没有说混合打粉通常默认为单独粉碎； （2）从合规角度，投料量应该是指粉末量。现在很多检查员非制药出身，都是拿着文件和操作逐条核对，文件没有规定或者相悖的，你很难解释清楚也没信心掰直检查员的想法，那给你扣顶大帽子也是很有可能的。 答：（论坛ID：邹生）《中国药典》（2015年）一部凡例三十二项：除另有规定外，凡饮片均照本版药典规定的相应方法炮制；制剂中使用的饮片规格，应符合相应品种实际工艺的要求。本版药典规定的各饮片规格，系指临床配方使用的饮片规格。制剂处方中规定的药量，系指正文〔制法〕项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。 按照道理来说应该是细粉处方量投料。
问：一直认为生产工艺是无法更改的，或者更改以后从新注册。设备什么的变更做设备认证，就可以。但是工艺上呢？比如说批混，工艺里原来说直接投料，现在可以直接更改成先等量递增再投料么？再比如原来有个环节是灭菌，现在直接从工艺里删掉了，我觉得不行吧？就是这样更改需要什么规程么？ 答1（论坛ID：时光未眠）先要分析工艺变化后会不会产生危害因素，其次工艺只要符合生产要求、工艺要求、法规、GMP等可申请工艺变更，变更后需做工艺验证，前瞻后顾，还有风险评估 答2（论坛ID：ziyoutian）：参照生物药品上市变更指导原则，化学药品上市变更指导原则等指导类文件，进行相应的变更，相应的研究即可。没有什么是不可以变的，只是变要受控，有些变更是需要国家许可的。变更、评估都是很好的工具啊 链接：
问：sop里要求产品年度回顾时要根据稳定性标准评估放行标准。 目前我们的做法是采用95%的置信度计算，然后稳定性数据的斜率和货架期相乘，再加上释放下限或上限。 这样的结果就是放行标准每年都得调，而且调整的幅度还会很大，调整之后历年数据会有溢出值。 放行标准一般在新产品上市的时候设定之后，还会再调整吗？每年调整的频率是不是太过频繁？这样是否正常？ 答（论坛ID：老鸟）：一般将注册标准作为货架期标准；然后根据稳定性数据，在货架期标准的基础上制定出厂放行标准。大部分厂家都是直接使用货架期标准来作为放行标准，这个也是可以的。像你这种放行标准年年变更的，超标准的时候你们怎么评估的？ 链接：
问：有没有空调区门互锁时间怎么验证？测试一下互锁功能正常即可，至于多长时间后互锁启动？有人认为需要等放假压差恢复再启动互锁，你认为呢？比如6秒以后或者3秒以后等等 答（论坛ID：mecayman）：要不要验证都不需要评估。如果时间对产品有影响，就必须验证。如果没有影响，可以不用验证。 链接：
问：环境监测规程中有无停产复工的相关监测规定？例如车间停产超过一定时间再生产前就要进行静态环境监测，合格后才能生产。这个时间如何制定，是15天还是更久?有无相关资料可以参考？ 答（论坛ID：田旭辉186605207）：每次停工不停空调？不停空调中间有没有维护环境?维护环境周期咋样?环境监测频次咋样?超没超过清洁周期？超没超过环测周期？ 如果停空调了，这是一定要清洁的，而且要环测，那怕不足1min，每次空调停机对环境造成的影响是不一样的，需要考虑的因素很多，外界的风险是不可控的，进入车间的微生物和尘埃粒子情况是一样的，可能多可能少可能某几种可能很多种，所以空调停机是一定要清洁后再次环测的，环测结果可以不等，走个变更即可。 链接：
问：最近发现车间使用的电子秤过期了，这个偏差怎么评估？ 答（论坛ID：Cold1）正常来说，在你们的监视和测量控制程序中应该规定这样的内容。一般来说可以通过以下几个途径处理： （1）立即封存生产现场使用过电子秤的产品，并用经校准合格的电子秤复核，若不合格则启动不合格品处理流程； （2）立即安排电子秤的外部校准，确保电子秤是在测量精度范围内； （3）应追溯至使用此电子秤产品前至少1批的产品（也可以2批），如果知道具体的过期时间，则需追溯至过期时间内所有使用此电子秤的产品，确保这些产品是合格的； （4）最后生产、质量等相关人员该培训的培训、该调查的调查、该处罚的处罚，按偏差的流程走就行了，但是至少前面3个步骤是需要立即启动的。 链接：
问：因为近期公司LOGO更换，想年底整个体系文件做一套升版。同时我们一些与仓库相关的的表单【请检单】、【领料单】等是定做的一式三联那种，类似于发票。 本来想跟仓库说一下，可以提前预定制作新的表单，但是仓库这边领导的意思是，剩余的可使用旧版表单非常多，想继续使用，用完了再用新版本。 我在想可否做一个风险评估，这类定制的印刷制品的表单且只是LOGO进行变动，其他没有变更，评估风险后继续留存使用。 不知道可不可行？审核老师会认可吗？ 答（论坛ID：enter回车键）这个问题真的不必极致的追去合规。如果新版本没有增加别的字段的话 建议继续使用。至于版本号，在主文件说明，暂时引用旧版本的单据号。等到用完后，对主文件再升一次版就行了。这样也不存在什么矛盾的，也不存在混用。 链接：
问：B级洁净区大家使用的什么样的垃圾袋？普通的黑色垃圾袋及医疗垃圾袋产生静电，此外如何清洁消毒后再进入B级区也是个问题。 答（论坛ID:LanBo）：B级区没有多少垃圾，放置在不锈钢桶里，传到B级外清洁处理即可。
问：1.空调再验证的时候，是否在一定要做静态和动态检测（悬浮粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物）？还是只需做动态就可以了？有依据吗？2.动态监测的取样点是否跟静态的一致？因为静态的点是根据房间平均分布的，如果动态的取样点也是采用静态的取样点，是不是没什么意义？动态的取样点是否需要风险评估出来？ 答（论坛ID：洪水）：首次做动态和静态，再确认做一次静态，动态采用最近3次动态数据回顾 链接：
问：公司正在进行药品运输稳定性试验，CMC部门要求进行连续三批的考察，说属于验证工作。
但是QA说，运输稳定性与工艺验证不同，工艺验证需要做连续至少三批，运输稳定性模拟不同储存期的发货，可以做三批，但肯定不是连续三批。
CMC的理解正确？还是QA的理解正确？或者说两者都不正确？ 答（论坛ID：山顶洞人）：认为QA说的是对的，统计学意义的表达，也要看对象的，三批是基本的统计样本量的要求，连续则是基于避免挑数据。而且，对于不同的对象来说，连续的定义不一样。从执行逻辑来说，工艺验证可以三批连续进行，因此倾向于连续三批，当排产不能满足时，则可以跳过狭隘的时间连续，选择批次连续（也许跨度一两年）。 链接：
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发表于 2021-12-20 09:11:18
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