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本帖最后由 蒲公英 于 2017-4-13 09:49 编辑
文／李健 来自IPPM项目管理专委会
【导读】最近，IPPM项目管理专委会（点击：2017年，一起学一下项目管理）微课群讨论了一个问题：江苏某企业因为中药提取收膏没有在D级洁净区，被检察官指出并整改，理由是：存在污染的风险，放在洁净区可以避免。此话题引起来激烈讨论，原来，有那么多中药企业提取收膏都由于种种原因在“D”级洁净区出膏。2010版GMP的实施，很大程度的“进步”就是提升了药厂的硬件条件，连中药提取收膏都进洁净区了。我们的控制水平堪称世界第一可能也不为过。不过，也有人，强烈呼吁：为了最大限度的防止污染和交叉污染，中药提取收膏应该不低于B+A，而且是有法规依据的。
中药材提取后，收膏区域洁净级别不应低于B+A，这是有法规依据，以及科学论证的。
我们先看一下《药品生产质量管理规范（2010年修订》（卫生部令第79号）的主文件中有关条款的描述和要求。
第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是： （四）产品 包括药品的中间产品、待包装产品和成品。
（三十七）污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。
所以，我们看到了基本原则就是：最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染风险。
那么，中药在提取之初，必然是“水提、醇提、有机溶媒提取、超临界提取等”，提取这一步骤操作完成后，微生物的负荷水平应该是多少呢？做过中药的应该都知道：近乎无菌；我们就假设接近注射用水质量水平，10cfu/ml。则后期微生物水平都不应该高于这个标准。因为：最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染风险。
因此，即使我们认为第一步提取后，接近无菌状态，随后的沉淀、过滤、再浓缩等步骤，也都是不利于微生物的状态。因此，收膏的时候，微生物水平无论如何都是接近于＜1cfu/ml的。
终于，出膏的时候，就不能再次引入高于这个微生物控制水平的空气，也就是B+A。为什么？参看无菌附录中的内容。
第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下： 洁净度级别 | 浮游菌 cfu/m3 | 沉降菌（f90mm） cfu /4小时(2) | 表面微生物 | 接触（f55mm） cfu /碟 | 5指手套 cfu /手套 | A级 | <1 | <1 | <1 | <1 | B级 | 10 | 5 | 5 | 5 | C级 | 100 | 50 | 25 | － | D级 | 200 | 100 | 50 | － |
注： （1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
也就是说只有B+A才能做到。
但是，有人会问了： 附录5：中药制剂 第十一条 中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
这里，我要跟大家说：不好好读书是不对的。因为，洁净级别只跟尘埃粒子有关，微生物标准不是洁净度的要求。
ISO说的很清楚： ISO 14644的本部分根据洁净室和洁净区里的尘埃粒子浓度划分空气洁净度；ISO 14644-7规定了独立设施。
这个与“无菌附录”说法是一致的。
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 洁净度级别 | 悬浮粒子最大允许数/立方米 | 静态 | 动态(3) | ≥0.5μm | ≥5.0μm(2) | ≥0.5μm | ≥5.0μm | A级(1) | 3520 | 20 | 3520 | 20 | B级 | 3520 | 29 | 352000 | 2900 | C级 | 352000 | 2900 | 3520000 | 29000 | D级 | 3520000 | 29000 | 不作规定 | 不作规定 |
注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
因此，洁净度是洁净度，微生物是微生物。也就是上帝的归上帝，凯撒的归凯撒。
同时，附录5：中药制剂
第三条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。
第十三条 浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。
也提出：应当采取措施控制微生物污染。这与主条款的要求是一致的。
从而，满足提取浸膏收膏时候的微生物控制要求，只能是B+A。这个并不是出于尘埃粒子要求，因为微生物通常不能单独存在，需要附着在颗粒物上的科学公理。
总之，你的操作可以是洁净度D级别，但是考虑到微生物，则只有B+A才能既符合微生物要求，也满足不低于洁净度D级别。
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发表于 2017-4-13 09:47:09
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