弱弱地请教：清洁验证残留问题

谢大侠来了

这个问题取决于你四次离心以后后续是否要混合在一起，如果要混合在一起，使用400kg是可以接受的，原因是离心机中上一产品清洁后的残留物通过四次离心混合到了一起，进入到了400kg物料中，假设残留物为Xg，假设全部进入了后续产品中，就是xg的残留物进入了400kg物料中。假如后续四次离心物料后续不混合，假设Xg的残留物在第一次离心时进入到100kg物料中，这种情况是风险最大的，那么就应该使用100kg来计算。

当然在第一种情况即后续要混合也可以使用100kg去计算，这样得出来的可接受的标准比使用400kg肯定要严格，相对来说风险更低，也是可以接受的。

靓妹

谢大侠来了 发表于 2014-5-31 11:41
这个问题取决于你四次离心以后后续是否要混合在一起，如果要混合在一起，使用400kg是可以接受的，原因是离心 ...

我们是按100kg去计算的，理由只有一个：从严要求。

靓妹

sunfly 发表于 2014-5-22 15:26
说 离心机清洁验证 基本就是错了
整条生产线的所有设备组成设备链，考虑总面积（接触产品）。
下一产品的 ...

我对清洁验证一直琢磨不透，所以现在又回过头来看以前的贴子。
我们是API厂家，设备都是专用的，也就是说同一设备只生产一个产品。
您说的整条生产线的设备清洁验证，我还是没能明白，主要有以下三个问题：
1、怎样才算一条线？举例来说，外购原料A，经化成合成和干燥生产出B，再经下一步合成和干燥生产出C，经初步精制得D，再精制得E，E为最终报批的原料药。E经成盐反应，再经精制得F，F也为最终报批的原料药。B、C、D、E、F都用来销售，那么，这算几条线？
2、如果某生产线特别长，用到的设备特别多，最终的批产量又特别小，那无形中就对每台设备可允许的残留要求特别高（即允许残留值特别小）。如果最终的加和不符合规定，那如何判断是哪个环节出了问题？全部否决吗？
3、我认为算整条生产线的残留加和不合理，或者说不能简单地算加和。实际要考虑的应该很多，比方说，第一步的残留物是否对第二步有影响？是否会继续带入第三步、第四步……？是对第二步有影响，而在第三步能处理并带走，还是在第三步又生成别的东西？
@药仙  @冰城

靓妹

挖挖机 发表于 2014-5-22 17:28
通过所谓 1/1000、十万分之一、毒理数据，都可以计算出MACO， 根据MACO计算残留总量T，残留总量T处理公用 ...

“通过所谓 1/1000、十万分之一、毒理数据，都可以计算出MACO”
请问这个怎么计算？谢谢！

sunfly

靓妹 发表于 2015-1-14 15:26
我对清洁验证一直琢磨不透，所以现在又回过头来看以前的贴子。
我们是API厂家，设备都是专用的，也就是 ...

怎么又在纠结上了？
1、你说的外购原料A，经化成合成和干燥生产出B。如果B作为一个单独的产品，那么此时B的生产线已经很明朗了。  而B再合成和干燥生产C，那么B就是C的起始物料。后面的依次类推。
  因此，对你所说的这种情况，可以分段进行清洁验证。 当然，也可能某些生产段不需要做。比如你们的专线生产，很可能不用做化学残留。
2、 生产线长，批量小的问题，在PDA49中有提到。所以PDA49对生物制品限度有个推荐值，上游5-10ppm，下游1-2ppm。 所以，计算限度的时候应考虑全部面积，这个是原则问题，如果不行，那么在这个基础上再进行分析就可以了。如果没有这个前提，直接分着干就和清洁验证一般原则违背了。
3、当然不是简单的加和，确实有很多因素，我也不好一一说清楚，篇幅就很大了。

我觉得你应该做了很长时间的清洁验证工作了吧，是不是公司没有一个特别懂的人来带你？

靓妹

sunfly 发表于 2015-1-14 16:24
怎么又在纠结上了？
1、你说的外购原料A，经化成合成和干燥生产出B。如果B作为一个单独的产品，那么此时 ...

首先谢谢回复。
1、是不是单独产品，恐怕很难有判断标准。合成的东西，有人要就卖，反正又不是药品，只是按GMP管理的化工产品而已。另，我们都是专线生产的，设备都是专用的，但偏偏有人说每步操作的每个设备都要做化学残留验证。
2、“PDA49对生物制品限度有个推荐值，上游5-10ppm，下游1-2ppm。”您也说了，这只是对生物制品。那么，对原料药，从起始原料进来，一直到洁净区生产，都得按10ppm要求的话，恐怕没几个厂家能达到。
3、理论的东西都会分析，可是用到实际，就难了。
4、做多久的清洁验证才算时间长呢？6-8个月的兼职（10%的时间和精力放在清洁验证上）算长吗？
5、您认为贵公司有特别懂验证的人吗？有的话，可否介绍给我认识？

sunfly

靓妹 发表于 2015-1-15 08:29
首先谢谢回复。
1、是不是单独产品，恐怕很难有判断标准。合成的东西，有人要就卖，反正又不是药品，只 ...

那你应该也算很懂了 呵呵
专线产品是可以做化学残留 不过有的公司制剂产品还在小清洁（同批）
原料药 很多也在连续10批生产 中间不做任何清洁
所以 ...确实如你所说理论很多人都懂 实际却有很多细节问题
我做清洁验证咨询两年 到目前仍有一些比较纠结的问题

fangyuan5

靓妹 发表于 2015-1-14 15:26
我对清洁验证一直琢磨不透，所以现在又回过头来看以前的贴子。
我们是API厂家，设备都是专用的，也就是 ...

1、整条生产线就是一条线，包括这个API用到的使用与物料直接接触的设备、工具和管道，这个就是清洁时需要考虑的范围。现在是专线会比较好，没有其他产品交叉污染到这个产品中，需要考虑的问题就比较简单，只要考虑中间体、副产物、降解物对最终产品的影响，并且一般各个中间体或产品的最终检测都能检测到，风险比较小，当然具体问题还要具体考虑这个API的情况。
2、第1句话是对的，这样的风险是很高的，需要严格控制清洁残留。至于怎么控制，这个就是你做清洁验证的目的，怎么来说明你的清洁是达到预期目的的。
3、这个实际是清洁目标物的选择问题，一个设备在生产结束后，可能会残留那些物料，会讲解成什么物料，这些物质的溶解性是怎样的，毒性是怎么样的；什么物料是残留最大量的；清洁时什么物料是最难清洁的；清洁后最大的残留是什么，根据这些确定检测物是哪个，并且在清洁验证中进行验证。另外一般这个清洁目标物选择都是针对多个产品共用设备来制定，像专用设备，考虑比较简单，一般考虑副产物或降解物。但是如果这个设备生产了B后，还要生产D，那个这样的情况下，需要加上考虑B的残留。

fangyuan5

可以去看下EDQM的一个清洁问答。

温文尔雅Promise

药仙 发表于 2014-5-22 15:35
当然是离心机的最大装量计算，以设备的最恶劣情况计算好一些。所以不是400，也不是100
不管你怎么做残留不 ...

最低日剂量的1/1000是什么意思，新人求解。

温文尔雅Promise

冰城 发表于 2014-5-22 15:58
离心机用了四次，不能按照一次的量算残留，毕竟是四次使用后才开始进行清洁的。
如果理论批就是400，那么 ...

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