【原创整理】因编造检验报告/未按照批准处方投料/质量体系不能有效运行，国家药监...

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【原创整理】因编造检验报告/未按照批准处方投料/质量体系不能有效运行，国家药监局又收回三药企GMP证书

2018.07.09，国家药监局时隔一周后又发布了3个药品跟踪检查通报，收回三省三家药企GMP证书，主要涉及的产品是参芪五味子片、枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ、解郁安神颗粒等中药制剂和化药口服糖浆剂。从本次检查通报中我们可以发现未来检查将会以品种为核心开展，涉及数据可靠性、未按照批准的生产处方工艺生产、质量体系是否有效运行等缺陷。为方便大家学习，小编将此次通报中的缺陷整理如下：

一、数据可靠性（含计算机化系统附录）

1、为应对检查,企业在检查期间编造包装材料容器检验报告。5月26日下午五点，企业在电脑上用word编辑生成“川贝清肺糖浆”瓶贴的“包装材料容器检验报告”。瓶贴为不合格印刷包装材料，批号151204。企业生成的检验报告编号为第0011号，报告日期为2015年12月31日。
2、企业存在记录不真实、选择性使用电子数据等数据可靠性问题。（一）企业擅自将枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ中防腐剂对羟基苯甲酸乙酯的投料量增加为批准处方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生产的24批次产品，相关批次批生产记录及物料发放领用等记录不真实。如：批号为20170201的对羟基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取样90克，但在货位卡无相应记录；对羟基苯甲酸乙酯物料进出台账（2017年3月21日至4月24日）与乙醇货位卡（2018年3月4日至29日）中两位记录人的签名前后不一致。（二）高效液相色谱仪（设备编号：C60015）系统使用日志显示，该公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23进行了七次进针操作，用于测定对羟基苯甲酸乙酯的有关物质项目。因10:38:13、11:43:18两针的结果与预期不符，检验员直接将该两次结果遗弃而未进行调查。（三）红外分光光度计（设备编号：C60055）操作员具有清除数据的权限；原子吸收分光光度计（设备编号：C60046）实验员具有删除样品的权限；Agilent高效液相色谱仪（编号：C60064）检验员具有包括数据删除和系统配置的修改在内的“所有权限”。

3、数据可靠性不符合要求，关键记录及数据未保存，生产及质量控制无法溯源，文件记录不规范。（一）20151001批解郁安神颗粒无批生产记录及检验记录，20160601批解郁安神颗粒缺少对应批次中药饮片、浸膏、中间体及成品检验的HPLC色谱图电子数据。（二）部分辅助记录（如中药材留样登记台账）未进行归档；20160601、20171201批解郁安神颗粒生产记录中均存在遮盖原始数据修改记录的情况。（三）未建立计算机化系统管理程序，未对计算机化系统验证、关键数据管理、系统安全管理及清单管理等制定相关的管理规程。（四）两份相同版本号的《解郁安神颗粒中间体质量标准》（TS-QC-j001-02）规定的解郁安神浸膏检测项目不同。

二、未按照批准处方投料生产
1、企业枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ未按照批准处方投料生产。（一）企业未经批准擅自增加了枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ中防腐剂对羟基苯甲酸乙酯的投料量，增加为批准处方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生产的24批次产品。（二）与《化学药品地方标准上升国家标准》（第二册）[WS-10001-(HD-0128)-2002]中的处方相比，企业枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ处方中增加了95%乙醇，用于等量溶解抑菌剂对羟基苯甲酸乙酯。

三、质量管理体系存在不足，不能有效运行

1、质量控制与质量保证能力不足。（一）偏差管理系统未能有效运行。液相色谱检验员遇到边缘或者可疑数据，自行评估后重新实验，未进行相应的偏差处理和纠正、预防措施。（二）实验室留样管理执行不到位，菌种管理不规范，检验等相关记录管控不足。企业未按操作规程对留样进行管理，实验室留样室台账中未见入库台账中黄芪药材（批号140501、150601、160101、160501）的相关记录；黄芪检验原始记录中重金属及有害元素仅有铜元素的标准曲线图谱，其他四种重金属元素无标准曲线图谱；大肠埃希菌种没有相应的销毁记录；酸枣仁检验原始记录中水分的限度规定与企业质量标准（编号：TS-YF-0129-8）规定不一致，原始检验记录水分不得少于9.0%，企业质量标准水分不得少于13.0%。（三）数据管理不规范。计算机化系统人员不明确自己的职责和权限，无相应的使用和管理的培训，没有建立数据备份与恢复的操作规程，未定期对数据进行备份。原子吸收光谱仪计算机系统无审计追踪功能，未使用密码来控制系统登录；Agilent 1200 高效液相色谱仪，原药材含量测定的图谱手动积分或者数据废弃后操作人员没有记录过程，未经主管批准。

2、质量管理体系不能有效运行。（一）未能提供解郁安神颗粒2015年至今的超标结果、变更控制、偏差处理、采取的纠正与预防措施及自检记录。（二）2015及2016年度解郁安神颗粒未开展产品质量回顾，2017年该品种产品质量回顾分析报告内容不全；未对2015年以来纯化水及空调系统监测数据进行趋势分析。（三）2016年解郁安神颗粒生产批量在4万袋基础上增加12万袋批量，未进行变更控制，未开展风险评估和工艺验证。（四）使用废弃的解郁安神浸膏（批号20170701）投料生产。（五）解郁安神颗粒成品（批号：20180301）持续稳定性考察的部分样品置于室温条件。（六）20170701批解郁安神颗粒浸膏生产记录中的投料次数、收膏控制条件与工艺规程规定不一致。

3、供应商管理不符合要求。仓库现场无合格供应商目录，未按企业规定应每年对主要供应商进行质量审计，供应商档案内容不全，部分审计资料存在错误。

四、确认与验证

1、口服液体生产线的清洁规程、清洁验证、清洁操作不能保证清洁效果。口服液体生产线配液系统的清洁验证未综合考虑取样位置、取样方法、残留物检验方法灵敏度、多批连续生产的最差条件等，不能证实其清洁效果。生产设备清洁操作规程不合理，现场发现灌轧室内已清洁的输料管道口有料液残留。

五、厂房设施与设备

1、企业生产用提取设备与生产批量不匹配，工艺验证选择的控制指标不合理，无法对提取效果进行有效评估和对中间体质量进行有效控制。（一）苏菲咳糖浆（180401批）批生产记录中百部投料量为30kg，使用3立方米提取罐（设备编号：104072、容积3000kg）进行渗漉；大肠埃希菌菌种没有相应的销毁记录；参芪五味子糖浆批投料量分别为五味子18kg、党参9kg、黄芪18kg、酸枣仁4.5kg，四味药材分别渗漉，与提取车间渗漉用设备（2立方米渗漉罐1个、3立方米提取罐2个、6立方米提取罐2个）不匹配。（二）企业苏菲咳糖浆中间体工艺验证报告（编号：TS-YZ-0576-1）中仅对百部流浸膏、桑白皮流浸膏中间体的外观、微生物限度进行检查。

六、文件管理

1、企业文件管理不符合要求，无法追溯产品的情况。企业无法提供参芪五味子糖浆全部成品和中间产品的批生产记录、批检验记录、审核放行记录等及相关验证、确认文件。

七、物料管理

1、物料管理混乱，账务卡不符，部分储存环境不符合要求。（一）企业不合格品仓库的不合格印刷包装材料，外包装材料，废弃的中间产品，均无物品台账，货位卡。（二）企业标签库存储的合格印刷包装材料“川贝清肺糖浆”瓶贴的库管台账数量、物品实际数量和货位卡数量三者之间均不一致。（三）阴凉库个别房间温度超标，无温湿度记录。

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三家药企，问题不少。

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20151001批解郁安神颗粒无批生产记录及检验记录

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这样的检查才能剥皮抽经、敲骨吸髓，
另外，检查面需要扩大，大企业、小企业均要有被飞检到的机会

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相关批次批生产记录及物料发放领用等记录不真实。如：批号为20170201的对羟基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取样90克，但在货位卡无相应记录；——这点有借鉴意见，取样要体现，至少货位卡中有记录
对羟基苯甲酸乙酯物料进出台账（2017年3月21日至4月24日）与乙醇货位卡（2018年3月4日至29日）中两位记录人的签名前后不一致。——代签名，风险大