PAT在Wurster包衣过程的应用探索

蒲公英小可爱

前言

Wurster包衣，通常采用向丸芯喷入固定量的包衣液来对生产进行控制。对于成熟的包衣工艺而言，喷液效率可以达到高度一致。但是，产品质量变化可能常常是由于丸芯的差异引起的。

本文将讨论一些微丸包衣生产过程的质量控制方式，以改善对整个工艺的控制，尽量减少成品的差异性。因为包衣厚度是影响溶出速率的主要的关键质量属性，本项研究的目的是尽量减少丸芯粒度和表面积变化对所产生的包衣厚度的影响。将智能生产工艺控制系统与过程分析技术（PAT）一起使用，对关键性工艺参数进行监控和动态控制，以便提高喷液结束时检测所得的包衣厚度的一致性。将过程分析技术（PAT）与自动化流化床控制系统集成在一起，当达到预定的包衣厚度（即，能够提供特定的溶出曲线）时，将停止喷液。

通过使用这种方法对2种不同粒径的丸芯进行试验，以体现实际的丸芯的差异性对最终产品质量的影响。

材料和方法

使用Cellets 500 (MCC)作为丸芯进行包衣。由于工艺局限性，在该项开发研究中没有进行API层上药。采用一种15% w/w 的水悬浮液（苏丽丝:欧巴代比率为80:20）(Colorcon Inc.)进行包衣。

采用一个600μm的筛网对Cellets 500 (约为500–710 μm) 进行筛分，得到两组粒径大小略有不同的丸芯（Dv50约有67 μm的差异）。 两组丸芯都在Cellets 500的物料规格范围内，体现了该应用的批与批之间的差异。

对每种规格的三批物料进行了包衣，建立重复性结果。三批较大尺寸的丸芯被表示为L1、L2、L3，三批较小丸芯被表示为S1、S2、S3。

图1： 带有Eyecon2颗粒分析仪(Innopharma Technology)的PAT兼容的设备。

设备

使用实验型流化床进行Wurster包衣，将一个六英寸的Eyecon安装在底喷料仓上，采用 Scklick-0.8mm喷嘴进行喷液，气流分配板采用一个B型孔板，设定Wurster柱高度为25mm。采用Eyecon2光学直接成像颗粒分析仪通过如图1所示的产品容器最下方检测口进行实时在线监测粒度分布。将分析参数设置为流化床包衣控制值，以优化包衣工艺，进行顺畅的工艺控制。

控制

在生产过程中，对在线粒度数据和所有的流化床传感器数据进行实时累计，并采用SmartFBx（Innopharma Technology）先进的流化床开发系统和生产平台进行工艺控制。

工艺喷液阶段的终点并不是根据喷入固定量的包衣液来确定的；而是对SmartFBx控制器进行设置，用于监控粒径的增长，并持续喷液，直到达到目标包衣厚度为止。

这一目标是通过将粒子的Dv50基准值，即在开始喷液前的物料预热阶段通过在线、实时测量的流化态粒子的Dv50值与整个喷液阶段采集到粒子的Dv50值进行对比，以确定粒径的增长情况。对这些实验而言，Dv50目标增长值为32.5 μm，相当于16.25 μm的包衣厚度。选择该数值的原因，是该数值为之前实验中所达到的近似增长值，在该实验中喷入包衣液以达到预计10%的包衣增重。

实验型流化床其它关键设备参数也是由SmartFBx控制的，并根据之前的实验研究设计中确定的最适宜范围进行控制。当达到合适的条件时，控制器会自动完成各个工艺阶段。

结果和讨论

采用两种方法研究丸芯粒度变化对包衣工艺的影响：

1. 测量喷入固定量包衣液（相当于所设计的恒定增重值）时的包衣厚度增加值。

2. 根据Eyecon数据对所喷入的包衣液量进行控制，以达到精确的目标包衣厚度。

（未完待续。。。）

yuansoul

啥？ 动态 图像捕捉比对？