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信号验证的操作步骤

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药生
发表于 2020-9-29 08:59:30 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 你说的对 于 2020-9-29 08:59 编辑

有站友想了解信号验证如何开展,所以新开一帖分享一下我个人实际的信号验证工作经验。该经验适用范围仅是仿制药企业上市后自发报告生成的数据涉及的定性判断,并仅供参考。该帖子为工作之余切换脑思路时撰写的,所以可能会随时停更,所有和信号的实际操作方面的内容,都会在这个帖子更新。
1.信号源的认识。
上市后自发报告形成的数据库,根据企业制定的SOP,应当涵盖了市场反馈的、文献中的、网站上的等等的信息。这个信号源包括的信息有几个特点:真真假假,但大多数数据是真的;因为临床认知不同,一个病例不同人判断可能结果会不一样;不太符合我们传统的统计分析的格式要求,需要规整;存有刻意不上报的信息;有时会出现批号聚集现象……
2.信号的定义
百度的结果“来源于某个或多个来源的报告信息,提示干预措施与某个或某类、不良或有利事件之间存在一种新的潜在的因果关系或某已知关联的新的方面,这样的信息被认为值得进一步验证”。我个人理解如下:“这个事儿,超出我的预期了,我需要看看它到底可能和什么有关。”比如说:A药说明书不良反应项下标注的是尚不明确,基于说明书这种表述,任何一个不良反应均可以认为是超出预期了,都可以纳入信号检测范畴;或者说A药说明书标注了胃肠道反应,但没写具体表现症状,如果出现仅恶心、呕吐的表现时,根据临床表述习惯,可以认为是已知的不良反应,这样就不作为信号;但如果患者表现恶心、呕吐、同时伴有剧烈的腹痛表现,从临床的角度可能去怀疑会不会是肠炎或者胰腺炎等,若没有继续的血尿常规检查的前提下,仅表述了恶心、呕吐、腹痛,则可认为是已知的不良反应,因为符合临床表述习惯,但表述为恶心、呕吐、剧烈腹痛,需要考虑为新的不良反应,因为腹痛的程度超出预期,预示着可能有新的疾病;当有持续的血尿常规检查结果予以佐证,就不会出现上述的情况了。以上纯属于个人观点,仅供参考。3.信号来源
结合信号的定义,我认为按照目前的工作情况来看,只要是新的不良反应,就需要将其纳入信号验证的范畴。
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药生
 楼主| 发表于 2020-10-7 20:25:41 | 显示全部楼层
本帖最后由 你说的对 于 2020-10-7 20:47 编辑

4.信号验证
根据信号定义、流程设计,新的不良反应都会流转到信号验证这一步骤。如果没有流转到,就是流程设计上有问题。这里说的,是基于新的不良反应作为待验证信号的信号验证方法。
4.1待验证信号的编码问题。这个是必须的,如果有PV系统辅助最好,如果没有系统辅助,需要人为去管理。这方面对有GMP工作经验的同事,难度不大。
4.2信号如何去验证。不良反应数据的规整(即目前国家反馈数据或自主收集数据上报时进行的预期非预期的判断、关联性评价、术语规整等)特别是关联性评价这一块和信号验证的理论基本是一致的,但我国存有一个限制是:不良反应关联性评价要求不可臆测。所以这四个字的出现,会导致两者在评价时侧重点有所不同。信号验证是为了寻找到充分的证据,即这个病例给予的信息是否充分。例如:一个病例里面描述结果为:患者因治疗需要,使用A药治疗。治疗过程中出现皮疹,瘙痒,停药后好转。仅仅根据这一句话,实际上证据是不充分的。从皮疹瘙痒的发生机制来看,可能的原因之一是过敏,过敏原是什么,无法从病例中获悉。这样的话,证据就是不充分。但是如果这样的病例量大,超出我们的预期,虽然每一个病例的证据都是不充分的,但也足以提示临床上确有潜在的A药与皮疹瘙痒之间的联系,就可以作为信号。基于上述解释,信号定性信号验证方法核心为判断每一份病例的证据充分性如何,可以从不良反应症状、表现的发生机制去出发,通过排除的方法,确认是否和药物相关;但如果证据不充分,但相应的表现数量较多,需要考虑作为信号,此时涉及到定量的数据统计方法(不对称测量法或贝叶斯法)的结果去辅助判断结果。
上市后数据产生的新的不良反应数据特点是:大部分数据都为症状名称,上报者基本不会给出一个诊断结果。做信号验证时,通常组合为药品名称——事件。但因为产生的信号实际上为药品名称——症状,在实际验证过程中需要将一份病例中所有症状整合到一起去分析,这时,信号验证人员实际的角度是一个内科医生的角度,因为他需要根据症状整体去判断最有可能发生的原因是什么,如果信号验证人员机械地将症状分开从发生机制去考虑,则会分析错误,也违背了信号验证工作的本意。
既然说到信号验证是考虑证据的充分性,那么就涉及到找证据,也涉及到证据怎么利用了。
一、当一份病例的证据足以说明新的不良反应就是药物导致的,可不可以作为信号呢?答案是可以的。至于这个信号怎么处理,那是风险管理的范畴,涉及到风险获益评估的范畴。
二、如果每一份证据都不充分,但量在那,怎么处理呢?可以自己定义一个标准,量多少需要把它作为信号,这个标准可以考虑累积量,目前没有确切的标准到底多少合适,但有些企业是将大于等于20例(累积数量)作为判定为信号的标准,但我没找到合适的依据。标准的确定可以等待统计学家给予解决了。
三、信号验证也涉及到扩大证据源,如何扩大呢最实用的方法是用MEDDRA的SMQ进行症状数量累积的补充。例如:呼吸困难12例,并且判断其可能的发生机制是过敏,数量感觉不算多,可不可以算作信号呢?可以查询下SMQ,在速发过敏反应SMQ中去检索与呼吸困难有关的术语,然后看一下数据库中相应的病例数量,这样来判断数量会有多少,是否作为信号。但这里有个问题:呼吸困难本身是一种症状,我们评价时判断是过敏导致的,所以真正的信号实际上,是过敏,而不是呼吸困难,呼吸困难是过敏的一种表现,但也是信号。如果说明书修订时,会在说明书标注为:过敏反应:……上市后数据已有呼吸困难的反馈……
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发表于 2020-9-29 10:59:20 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2020-9-30 10:17:19 | 显示全部楼层
干货来了,赞
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药生
 楼主| 发表于 2020-10-12 14:39:57 | 显示全部楼层
5.信号优先排序。信号的定义本身就决定了信号实际上会大量的出现,但信号验证本身是一个耗时的过程,所以对于出现的信号提示了严重风险,需要优先处置。所以涉及到优先排序问题。哪些信号需要优先去关注呢?个人建议将欧盟的IME以及我国监管机构重点关注的严重不良事件作为优先关注点,若有贵公司有临床医生坐镇,还可以继续补充。当然,哪些是关注点需要结合产品实际去考虑进行增减。
6.信号评估。我们采取的是通过风险管理小组(单数人员组成)对信号进行再评价,已确认是否可以接受信号验证人员的结果。评价方法同“信号验证”。信号评估实际上等同于信号验证结果的复核。这个复核不是仅仅是程序上的复核,更多的是验证涉及到证据的等级评价。
7.信号处置。这块与风险管理是直接对接的。对于判定为信号的,可以明确一点是:这个信号是否有必要采取相应的风险管理措施?采取什么样的风险管理措施?与风险管理模块是相互交叉的。
以上是我个人在信号验证方面的工作心得,希望能帮到大家。有过信号验证经验的同事能看出我上面的内容实际上和欧盟GVP的内容相近但有所简化,是的,我们就是按照欧盟GVP去做的,但有所调整。希望能给大家有所帮助,分享结束。
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药徒
发表于 2020-11-10 16:02:17 | 显示全部楼层
谢谢楼主分享,满满的干货
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药徒
发表于 2020-11-19 16:32:33 | 显示全部楼层
今年我刚入药物警戒部门时看到这个帖子满脑子都是问号,现在回过头来再看这个收货真的很多,等我干上一段时间我还会回来的。
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药徒
发表于 2021-1-29 15:59:39 | 显示全部楼层
谢谢分享,很有用的资料
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发表于 2021-1-29 16:53:36 | 显示全部楼层
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