工艺验证11-20问，学习分享

老鸟

Q11//制剂原料工艺发生II类变更，相应的制剂产品是否一定要做验证？可否通过三批产品稳定性考察试验对比分析质量变化？安全和有效是不是也要看疾病的性质？   

答：所谓II类变更，也要看其影响面，不能简单判断，有详细信息，可以深入讨论，是否用稳定性考察替代，视变更而定。如批量放大，这个就不能用简单的稳定性考察判断。安全有效性的判断，建议参考ICH S和Q系列的指南

Q12//车间更换设备是否需要重新做工艺验证?      

答：更换的设备分情况，如同质替换，做完PQ一般即可，但通常是换更大、更先进的设备，这个还要讨论是否改变工艺实现的路线，如灭菌锅改成双扉灭菌柜的变更对工艺的影响，就没有干烤箱改成沸腾干燥的影响大，具体情况不能一概而论。

Q13//附录中无菌药品的生产"在开始计算灭菌时间之前，必须有足够的时间让所有装载的产品达到规定的温度，必须确认每种装载方式升温所需的时间"升温时间怎么理解？必须确定每种装载方式的升温时间是什么意思？      

答：一般来说，不同的装载方式可能有不同的冷点，灭菌柜开始计时的时间是最冷点到达设定温度后才开始计算，因此在执行过程中，每个装载方式均需考察出最冷点，在运行过程中检测此装载方式的最冷点，当这个点的温度到达设定点时，开始计时。

Q14//药品抽检不合格被公告，生产企业已被当地药监局处罚，外地经营企业还要被多重处罚吗（多级经销商）？  

答：药品管理法对药品生命周期有要求，生产和经销都要求。至于处罚，只能是经销商向供应链索赔或者扣减货款。经销商也要加强药品质量信息的收集，作为风险管理的一部分。

Q15//工艺验证的时候中间产品有含量和鉴别，每一批含量和鉴别的都要分别取三个样来检测，这个做法正确么，还是含量和鉴别各取一个样来做就可以了?   

答：工艺验证要做到高于日常检测的数量和频率，来证明工产品的稳定性，均一性，工艺的可靠性。取多少样，做什么项目，做几次都要基于风险的角度.

Q16//三批辅料供应商改变要做三批工艺验证和稳定性考察，请问三批用到的辅料供应商可以是同一个批号吗？另外三个辅料供应商验证可以一起做吗？就是说要做3批还是要9批？    答：应该考虑产品剂型，并对辅料在生产过程中的功能进行评估，如：小容量注射剂中的辅料对产品影响性较小，而口服固体制剂中的辅料往往起到关键作用。对于影响较大的辅料应分开做验证和稳定性考察，不建议同时进行。批次可选择同一个批号做三批。

Q17//粉针分装剂型用什么方法测密封性?  

答：这与分针还是水针无关，主要是包装形式，安瓿的一般都是传统检漏机，西林瓶和预填充的产品可以用专用的压力衰减法的专用检漏机进行监测，还有一种设备是电检漏的方式，通过电流变化来判断。这些设备都有实验室规模和生产规模的，市场上有此类设备在销售。

Q18//制剂批量变更需不需要做工艺验证，制剂部分不涉及总混.      

答：批量放大不只是涉及混合问题，以下问题都要考虑是否收到影响：

1.相关物料的保留时间，如配制到除菌过滤完成，除菌过滤完成到密封完成等;

2.无菌工艺模拟所涵盖的范围是否有变化，包括班次，工作时长，干预的种类和数量

3.灭菌工艺的装载等问题;

4.包装问题，如时长;

5.仓储变化对仓储验证的影响;

6.设备原有PQ范围是否涵盖工艺变更后的范围。

等等,深刻讨论变更带来的影响，再决定哪些范围做验证。

Q19//固体制剂车间，后安装了一条与原来一样的制粒线（生产厂家，设备型号完全一致），原生产线有10个品种想要转移到新生产线，10个品种都要进行工艺验证吗，风险评估后选择一两个做可以吗？   

答：都需要，欧盟GMP是评估选，中国GMP是都做.

Q20//工艺验证（该产品为首次生产）进行到第2批时，设备出了故障，导致不能继续生产（此时生产产品数为批量的一半左右），我们判定为该批次工艺验证失败，然后我们又重新开展了3批工艺验证。请问第2批产品能否评估进行放行。

补充提问：这种情况是否可以走同步验证？先放行两批，方案改为同步验证是否可行？

答：工艺验证过程中，应当有连续3批成功的生产，这是基本条件，但在其中的一批中出现偏差，导致该次实验未完成时，应当区分导致实验失败的原因，通常分为两种:

1.可以转嫁的失败：此类失败是由于非工艺原因导致的，而且原因非常清洗，问题中所问的情况就是这一种，这种情况下，只要将偏差调查报告清楚的写明，说明偏差产生的原因，只需要将本次实验排除在3批次之外即可。然后继续完成后续的批次即可;

2.不可以转嫁的失败：这种导致失败的原因在调查了人员、设备、设施、检验方法之后，仍然无法找到明确原因的，就无法直接排除工艺本身可能存在的问题，这种偏差很大可能指向工艺自身缺陷，因此此类失败的原因就不能转嫁，必须充分调查，甚至小试中试后变更工艺才能继续启动工艺验证。重新启动的工艺验证必须3次或以上。之前做的全部不能被认可。

边地伯爵

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syhorchid

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老鸟

边地伯爵 发表于 2021-1-11 09:05
请教出处？

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yappyou

好文，感谢分享

风中的雨19781

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